Cell子刊：细胞衰老可以逆转，姬广聚团队提出逆转衰老新策略

河南省科学院首席科学家、中科院生物物理所研究员姬广聚团队在 Cell Metabolism 期刊上发表了一篇题为" Exosomal miR-302b rejuvenates aging mice by reversing the proliferative arrest of senescent cells "的研究论文。

研究颠覆了传统观点，首次从科学层面证明了细胞衰老可以被逆转的可能性，并提出了创新的“Senoreverse”逆转衰老策略。

传统观点认为，细胞衰老是一种不可逆的状态，与“细胞增殖极限”密切相关。然而，研究团队发现，细胞自然达到增殖极限并非是导致衰老的关键，真正促使衰老发生的原因是，氧化应激、DNA损伤等多种压力促使细胞提前进入了增殖阻滞状态。此时细胞并没有触及自然状态下的增殖极限，这种过早的衰老发生导致了组织功能衰退和衰老加速。

通过解除这些压力诱导的增殖周期阻滞，研究团队成功使衰老细胞恢复了增殖能力，最大可能地让细胞接近了自然增殖极限。实验结果表明，这一过程不仅可以恢复组织功能，还能显著逆转衰老进程。研究提出的“Senoreverse”策略不仅挑战了“衰老不可逆”的经典概念，也为抗衰老疗法开辟了新的研究方向。

过往研究曾发现，胚胎干细胞来源的外泌体（hESC-Exos）具有帮助组织再生和恢复的作用，其中的丰富蛋白和微小RNA（miRNA）被认为能参与调节衰老和增殖过程。为此，研究团队首先在体外实验中利用hESC-Exos对处于高传代的衰老成纤维细胞进行了干预。

结果显示，经过处理后，细胞的许多衰老标志物水平下降，而与增殖相关的指标则明显提升。这表明hESC-Exos可以有效地逆转衰老细胞表型。

此外，研究者发现当衰老细胞接触hESC-Exos之后，与SASP相关的基因也出现了表达水平下调，而与增殖信号通路相关的基因则会上升。根据可视化衰老模型，作者发现hESC-Exos会降低衰老标志物p21-YFP的表达，同时恢复增殖标志物Ki67的水平。相对应的，hESC-Exos让细胞群中处于增殖活跃状态的细胞比例增加，并且“衰老亚群”减少、“年轻亚群”增多。

不过，hESC-Exos在体内是否同样具备这种效果呢？

为了进一步确认hESC-Exos的作用，研究团队对自然衰老的小鼠进行了hESC-Exos干预处理。他们发现hESC-Exos再次展现出了强大的抗衰老作用：接受干预的小鼠平均和最长寿命得到延长；毛发外观趋于年轻化；运动机能得到了改善，在跑轮、水迷宫任务中表现提升。

分析显示，这些小鼠血清中的促炎因子水平显著下降，组织中衰老细胞标记减少，染色质稳定性标记上调。另外，hESC-Exos在肝脏和皮肤中均能重塑细胞亚群构成，恢复衰老细胞的增殖能力。在衰老组织中高表达的细胞周期阻滞基因显著下调，同时增殖相关基因显著上调。综上所述，hESC-Exos可在体内多维度逆转衰老表型，通过抑制关键细胞周期阻滞因子实现对衰老细胞的“返老还童”。

miR-302b递送解除细胞周期阻滞逆转衰老（图：参考文献）

在hESC-Exos的众多蛋白和miRNA中，研究团队发现名为miR-302b的miRNA或是帮助逆转衰老的关键，因为它能够靶向减少细胞周期的抑制因子Cdkn1a和Ccng2。与hESC-Exos的干预效果类似，将miR-302b注射至衰老小鼠体内后，小鼠的毛发外观、体能、学习能力同样得到了显著改善，它们的慢性炎症水平降低，组织中衰老细胞的堆积明显减少。

值得一提的是，miR-302b递送策略具有良好的安全性。在衰老小鼠中持续递送miR-302b不仅显著减缓了衰老引起的体重下降，还在延长小鼠中位、最高寿命的同时降低了死亡风险。长期使用miR-302b也不会增加肿瘤发生率或疾病负担，这些结果支持了miR-302b可以有效且安全地帮助个体抗衰老

综上所述，本研究首次提出了基于miR-302b的“Senoreverse”策略，颠覆了“细胞衰老不可逆”的经典理论。同时研究验证了miR-302b作为候选“Senoreverse”核酸药物的有效性和安全性。这一研究不仅从理论和实践层面验证了“Senoreverse”策略的可行性，还为衰老相关疾病的治疗提供了全新的方向和解决方案。