Genes & Devel：特殊组蛋白或会影响神经发育障碍和癌症的发生

2021年12月23日 讯 /生物谷BIOON/ --PHIP/BRWD2染色质调节子的突变会引发人类神经发育障碍Chung-Jansen综合征，而PHIP表达的改变则与癌症发生直接相关，此前研究人员并不清楚在这些情况下PHIP是如何发挥功能的。近日，一篇发表在国际杂志Genes & Development上题为“A trivalent nucleosome interaction by PHIP/BRWD2 is disrupted in neurodevelopmental disorders and cancer”的研究报告中，来自美国西北大学Feinberg医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种组蛋白调节蛋白的突变或与一种罕见的神经发育障碍和某些癌症发生直接相关。

组蛋白调节蛋白的突变或与罕见神经发育障碍和某些癌症发生直接相关。

图片来源：Northwestern University

研究者Marc Morgan指出，PHIP/BRWD2蛋白或能与三种不同的组蛋白修饰结合，这些组蛋白修饰与活跃的基因表达直接相关；如果机体中PHIP/BRWD2蛋白的表达量过少的话，其就会引发一种名为Chung-Jansen综合征的神经发育障碍，但该蛋白表达量过高的话或许就与癌细胞的增殖直接相关。这是一项非常重要的发现，其不仅识别出了染色质相互作用的突破性机制，而且对于开发治疗神经发育障碍和癌症的新型疗法具有重要意义。

组蛋白是DNA循环所围绕的蛋白质线轴，其经常存在一定的修饰，这或许会影响基因表达，DNA环和组蛋白线轴的组合称之为核小体（nucleosomes），核小体所发生的基因促进修饰或许会增加基因的表达，而基因沉默子则会减少其表达量。编码PHIP/BRWD2的基因突变与神经发育障碍和癌症发生有关，但其背后的分子机制研究人员并不清楚。

研究者Michael Keogh指出，我们筛选了数十种具有特定修饰的能与PHIP/BRWD2发生相互作用的合成性核小体，基本上是将PHIP引入到一系列纯化的核小体中，并观察PHIP实际上能与哪些核小体结合，研究结果表明，三种组蛋白修饰（所有修饰都与细胞增殖直接相关）都能被PHIP所结合。随后研究人员利用ChIP-测序来分析蛋白质与DNA之间的相互作用，并调查了真正的细胞，结果发现，PHIP/BRWD2与存在同样三种组蛋白修饰的位点会发生相互作用。

研究者Morgan表示，这是我们首次展示了一种同时及合作性的三重结合结构域；然而，这种相互作用发生之后会发生什么情况就不太清楚了，PHIP/BRWD2能结合这些位点并招募另一种名为CRL4的复合体，但无论是在PHIP过多还是过少的情况下，这种复合体如何影响细胞的增殖，研究人员就不清楚了。这些研究发现或许为研究人员后期研究开发了新的研究途径，其或许既适用于特定的通路，还适用于其它组蛋白相关的神经发育障碍。

图片来源：http://genesdev.cshlp.org/content/35/23-24/1642

研究者表示，PHIP相关的Chung-Jansen综合征似乎相当罕见，但随着诊断性人类基因组测序的不断普及，如今新患者不断被发现；总体而言，组蛋白调节蛋白的突变是诱发多种神经发育障碍的原因，有可能这些综合征正在影响相似的通路，而且如果其存在共同的通路的话，研究人员或许就会设计出一种新型疗法，而实现这一目标的第一步就是详细理解其背后的分子生物学机制。

综上，本文研究结果或许阐明了染色质蛋白的生物学功能，并为识别PHIP在人类疾病中的上游染色质修饰物及下游靶点奠定了新的基础。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Marc A.J. Morgan, Irina K. Popova, Anup Vaidya, et al., A trivalent nucleosome interaction by PHIP/BRWD2 is disrupted in neurodevelopmental disorders and cancer, Genes & Development (2021). DOI:10.1101/gad.348766.121