Nature：揭示Tim17 在携带信号序列的线粒体蛋白转运中起着关键作用

线粒体被称为细胞的发电厂，对人体代谢至关重要。人体线粒体由 1300 种不同的蛋白和两层脂肪生物膜组成。绝大多数线粒体蛋白在产生时都携带可切割的转运信号，必须主动转运到线粒体中。

在一项新的研究中，由德国弗莱堡大学医学系的Nils Wiedemann教授和Carola Hunte博士萨尔兰大学的Martin van der Laan博士领导的一个研究团队通过生化和细胞生物学实验，首次精确地展示了携带信号序列的线粒体蛋白如何通过一个带负电荷的独特沟槽进入线粒体。相关研究结果于2023年8月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Central role of Tim17 in mitochondrial presequence protein translocation”。

转运机制是重要的基石

Wiedemann说，“在发现线粒体信号序列 40 年后，我们的实验揭示了线粒体蛋白转运和细胞发电厂逐步建立的精确机制。有关线粒体蛋白转运机制的信息是细胞基础研究的重要组成部分。”500 多种线粒体蛋白的功能失常会导致各种疾病，因此对线粒体的研究对医学非常重要。

人们已经知道，线粒体蛋白通过内膜信号序列转运酶（TIM）输入到线粒体基质中。该转运酶的两个重要核心亚基是 Tim17 和 Tim23。在此之前，人们一直认为携带信号序列的线粒体蛋白通过充满水的 Tim23 通道跨内膜转运。然而，近期基于人工智能的结构预测表明，Tim23 并未形成通道。这些作者如今能够证实携带信号序列的线粒体蛋白实际上通过Tim17蛋白中的沟槽输入线粒体。

Tim17 蛋白中带有负电荷的沟槽

大多数转运到线粒体中的蛋白都含有一种复杂的分子信号序列，该信号序列的一侧带正电荷且可溶于水，另一侧则含有可溶于脂肪的分子残基。与这种转运信号带正电荷的一侧相反，Tim17的沟槽含有一个带强负电荷的区域，从酵母到人类的所有Tim17蛋白都含有这个区域。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06477-8。

论文第一作者、弗莱堡大学生物化学与分子生物学研究所的Laura Fielden博士和Jakob Busch博士利用化学标记蛋白与分离的线粒体进行了功能性体外转运实验，结果表明Tim17沟槽中的负电荷与带正电荷的信号序列相互作用，因此对线粒体蛋白的转运至关重要。与此同时，线粒体信蛋白号序列的脂溶性一侧与脂膜对齐，使得这种信号序列能够在Tim17与线粒体内膜之间的界面上转运。

Fielden解释说，“如今我们阐明了携带信号序列的线粒体蛋白在生物膜界面上转运的这一基本机制，我们可以理解为什么线粒体信号序列的一侧带正电荷和另一侧是脂溶性的，并且需要它来进行转运。”Fielden强调了这些结果的重要性，它们如今可以作为进一步研究线粒体的基础。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Laura F. Fielden et al. Central role of Tim17 in mitochondrial presequence protein translocation. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06477-8.