Mol Cancer：识别出有望帮助改善机体免疫疗法抵御实体瘤的特殊转录因子—Blimp1

2021年12月30日 讯 /生物谷BIOON/ --在癌症中，抗肿瘤免疫和免疫疗法的一个主要障碍就是调节性T细胞（Tregs细胞）浸润到肿瘤中，这些免疫细胞通常会降低机体的免疫反应，而且其还能阻断免疫系统破坏癌细胞。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cancer上题为“Remodeling of the tumor microenvironment via disrupting Blimp1+ effector Treg activity augments response to anti-PD-1 blockade”的研究报告中，来自阿拉巴马大学伯明翰分校等机构的科学家们通过研究发现，转录因子Blimp1或能作为肿瘤浸润Treg细胞的关键调节子，因此Blimp1也能作为调节Tregs细胞来治疗癌症的一种潜在靶点。

人类机体的T淋巴细胞或T细胞的扫描电镜图。

图片来源：NIAID/NIH

研究者表示，利用皮下植入的黑色素瘤细胞的小鼠模型进行研究后他们发现，相比于脾脏中的Tregs细胞而言，浸润到肿瘤中的大量Tregs细胞能表达转录因子Blimp1，同时研究人员还观察到了称之为滤泡调节性T细胞（TFR细胞）的Tregs细胞亚群的水平升高了。与非转移的组织相比，IV期黑色素瘤患者机体的肿瘤中也富含肿瘤浸润性Tregs细胞。

这或许就促进研究人员调查细胞中Blimp1的表达是否会调节肿瘤的免疫力，为了找到答案，研究人员比较了野生型Tregs细胞和TFR细胞与Blimp1被剔除的突变Tregs细胞和TFR细胞的差异，结果发现，剔除Tregs细胞中的Blimp1或会导致对肿瘤控制的改善，主要表现为减缓肿瘤的生长和增强机体的抗肿瘤效应子反应，即干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和颗粒酶B的水平升高，在肿瘤浸润性Tregs细胞中剔除Blimp1则会产生不同的基因表达表型改变。

一些肿瘤控制的改善是因为肿瘤浸润性Blimp1缺失的Tregs细胞失去了抑制活性和转化为效应T细胞的能力，此外，一些肿瘤控制的改善也是因为机体抗肿瘤体液免疫水平的增加所致，主要表现为血清中IgE水平的增加，包括特定的抗肿瘤IgE，其被认为在机体免疫系统识别癌症上扮演着关键角色。为了支持上述研究结果，研究人员表示，Blimp1缺陷的TFR细胞的过继转移或会在小鼠模型机体中诱导更好的抗肿瘤反应，此外，当将携带Blimp1缺失的Tregs细胞的小鼠肿瘤模型机体的血清加入到巨噬细胞中后就会增加巨噬细胞的抗肿瘤活性，这主要是血清中的IgE所发挥的主要作用。

图片来源：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01450-3

重要的是，剔除Blimp1将Tregs细胞和TFR细胞转化为效应T细胞或能将免疫抑制性的肿瘤微环境重编程为免疫刺激环境，从而就能增强肿瘤的免疫原性，这就会使得肿瘤对免疫疗法变得敏感，尤其是对抗PD-1疗法。研究者Leavenworth说道，我们发现，特定类型的免疫细胞与肿瘤之间或许存在一种保护性的关系，我们很幸运能通过重编程这些细胞来干扰这种关联，进而就会导致肿瘤微环境的重塑，从而就能帮助开发治疗肿瘤的靶向性免疫疗法。当然了，这或许也是一个非常有希望的新方法，研究者希望能操控癌症疗法的免疫调节活性，并设计出负面事件较少的组合性检查点阻滞剂疗法。

研究者表示，通过破坏Blimp1+效应Tregs细胞活性来重塑肿瘤微环境或许就会增强对抗PD-1阻滞剂的反应。综上，本文研究结果揭示了Blimp1或许能作为肿瘤浸润性Tregs细胞的新型关键调节子，以及一种潜在的靶点来帮助调节Tregs细胞治疗癌症的活性。此外，研究人员还揭示了两个含有FCERIA的免疫特征或许有望作为黑色素瘤最有希望的诊断或预后生物标志物。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Dixon, M.L., Luo, L., Ghosh, S. et al. Remodeling of the tumor microenvironment via disrupting Blimp1+ effector Treg activity augments response to anti-PD-1 blockade. Mol Cancer 20, 150 (2021). doi：10.1186/s12943-021-01450-3