Adv Sci：揭示特殊细胞因子在KRAS驱动的胰腺导管腺癌发生过程中扮演的关键角色

鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF,guanine nucleotide exchange factors)SOS1能催化RAS上的GDP与GTP的交换，然而，研究人员并不清楚GEF活性调节是如何发生的。近日，一篇发表在国际杂志Advanced Science上题为“PPDPF Promotes the Development of Mutant KRAS‐Driven Pancreatic Ductal Adenocarcinoma by Regulating the GEF Activity of SOS1”的研究报告中，来自中科院上海营养与健康研究所等机构的科学家们通过研究揭示了胰腺组细胞分化和增殖因子（PPDPF）在胰腺导管腺癌发生过程中扮演的关键角色，同时还提出了一种治疗胰腺导管腺癌的潜在治疗性策略。

胰腺导管腺癌是全球癌症引起人群死亡的第六大原因，胰腺癌患者的5年总体存活率不到5%，由高达98%的胰腺导管腺癌都存在KRAS的突变，诸如SOS1等RAS鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）能被招募到细胞质膜上，并催化RAS上GDP与GTP的交换，从而在EGFR激活时开启信号的表达，此前研究结果表明，GEF能结合GTP，然而，研究人员并不清楚GTP的结合对于GEF的重要性以及是否SOS1能结合GTP。

PPDPF首先在斑马鱼中被报道，其是一种外分泌细胞调节子，其含有潜在的PDZ, SH2, SH3结构域结合位点以及一种GTP结合位点，然而，PPDPF在胰腺癌中的生物学功能研究人员并不清楚；这项研究中，研究者发现，PPDPF的表达会在胰腺癌中增加，而且携带高水平PPDPF表达的患者往往预后较差；在KRAS突变驱动的胰腺导管腺癌小鼠模型中，敲除PPDPF或能明显抑制肿瘤的发育。

揭示特殊细胞因子在KRAS驱动的胰腺导管腺癌发生过程中扮演的关键角色。

图片来源：Advanced Science (2022). DOI:10.1002/advs.202202448

此外，研究人员还揭示了一种未被报道的SOS1调节机制，结果发现，PPDPF能与SOS1相互作用，其二者都能结合GTP，而且PPDPF能将GTP转移到SOS1上，同时研究人员还通过质谱分析技术识别出了丝氨酸6、7（Ser6,7）能作为PPDPF中GTP的结合位点，他们利用综合性的方法分析了SOS1内部最有可能参与与PPDPF相互作用的氨基酸，这些氨基酸或许就是GTP的接收位点，PPDPF-SOS1相互作用以及在KRAS激活过程中GTP从PPDPF 到SOS1的转移的重要性都已经被证实了。

从一方面来讲，PPDPF (S6L/7L)的GTP结合缺陷突变体或许并不能提高KRAS-GTP的水平，而且其几乎还会在体内和体外失去促生长的能力；另一方面，PPDPF和SOS1突变体SOS1R1/SOS1R2的相互作用还会被明显减少。当这两个区域中的任何一个被破坏时，SOS1中的GTP结合活性、KRAS-GEF活性以及促肿瘤功能都会被严重损伤，这两个区域与KRAS-SOS1的结合位点相近，但这些突变并不会影响KRAS-SOS1的相互作用。本文研究揭示了PPDPF在胰腺导管腺癌中的新功能，同时还全面深入理解了SOS1的作用，并提出了一种有望帮助根除恶性肿瘤的潜在治疗性靶点；研究人员还提出了通过PPDPF-SOS1轴进行KRAS激活的新模式，并未后期开发治疗胰腺导管腺癌的新型疗法提供了一种非常有希望的治疗性靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Qian-Zhi Ni, Bing Zhu, Yan Ji, et al. PPDPF Promotes the Development of Mutant KRAS‐Driven Pancreatic Ductal Adenocarcinoma by Regulating the GEF Activity of SOS1, Advanced Science (2022). DOI: 10.1002/advs.202202448