首个戈舍瑞林微球制剂药物将为我国前列腺癌患者提供有效便捷的治疗选择

创新本就不易，后来居上、“全球首创”就更是难上加难，自主研发的药物如果能够做到这一点，无疑意义非凡。而近期，百济神州与绿叶制药开展合作，负责商业化的一款注射用戈舍瑞林微球（“百拓维”）就实现了这样的创新突破！目前注射用戈舍瑞林微球已在国内接连获批前列腺癌和乳腺癌治疗两项适应症。

相信读者们和奇点糕一样，第一时间看到“微球制剂”自然会对它的由来和创新性价值感到好奇，那就听奇点糕慢慢道来吧。

顾名思义，微球是指尺寸在微米级（直径一般为1-250微米）的球体，而微球制剂类药物的制备需通过物理手段，将治疗药物溶解或分散到高分子材料中来实现，根据微球结构和性质的不同，可将微球制剂分为成孔性微球、双层微球及磁性微球三类。不管是哪一类微球制剂，通常都以皮下或肌肉注射的方式给药，而后随着微球载体材料的降解，药物就会在患者体内缓慢释放。

微球制剂的制备及释放过程——以关节炎治疗药物为例

（图片来源：Bioactive Materials）

不难看出，微球制剂的起效模式，很适合需要重复多次、乃至长期接受特定药物治疗的患者：微球制剂平稳、持续、缓慢释放药物，不仅能保持患者体内血药浓度、延长药物作用时间、避免药物过早释放，还意味着“打一针管很久”，患者不必频繁接受注射，这对改善患者治疗过程中的依从性很有帮助[1]；如果材料选择得当，微球制剂还能靶向特定的组织或器官。

自1986年首个微球制剂上市，到现在也已经过了30多年，全球共有18款微球类药物上市，治疗的疾病则覆盖癌症、内分泌疾病、精神分裂症等，其中最早在我国上市的微球制剂，均为针对前列腺癌的促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂药物。而且随着微球技术、材料和研发思路不断升级，微球制剂长效性、安全性和靶向性也越来越好。

但创新是永不止步的，用于前列腺癌治疗的微球制剂更是亟待革新。前列腺癌领域早期长效微球制剂产品均在上个世纪上市，鉴于当时设备、技术和质控等条件限制，产品质量的稳定性、可控性，以及技术先进性等方面都存在问题，很难跟上革新的要求。

而作为全球首个获批上市的戈舍瑞林微球制剂，百拓维研发“启航”的动力还不止于此，面对的挑战也不在少数，但为了给癌症患者带来更好的治疗选择，轻舟就必须冲过万重山。

与此前获批治疗前列腺癌的其它分子一样，戈舍瑞林也是在临床长期应用的GnRH激动剂药物，且是雄激素剥夺治疗（ADT，俗称去势治疗）的重要选择，其使用贯穿前列腺癌治疗的全过程，还往往与其它治疗手段联合使用；而相比亮丙瑞林等同类药物，戈舍瑞林与GnRH受体的亲和力更高，因此能够更好地改善患者症状和PSA等实验室指标[2-3]。

ADT治疗往往贯穿前列腺癌治疗全过程

但当前我国临床上使用的戈舍瑞林，药物剂型均为缓释植入剂，其药物释放过程相对较不稳定、患者体内血药浓度波动较大[4]，甚至可能出现“闪烁反应”，即GnRH激动剂治疗使患者睾酮水平短暂升高，可能加重前列腺癌本身导致的各种临床症状，乃至危及患者生命[5]；

此外，戈舍瑞林植入剂注射要使用粗针头，患者看到针头可能心生恐惧，医护人员的操作也有难度，还需要做专门的准备工作，这实在称不上对医患双方友好。更何况我国前列腺癌患者正不断增多，预计到2030年每年新发病例将突破30万例[6]，需要治疗的患者越来越多，但戈舍瑞林植入剂却停滞不前，肯定不能实现让前列腺癌患者活得更久、活得更好的目标。

迫切的临床需求，就会转化为药物研发的动力。而从微球技术的角度来看，国产药物实现突破还有另一层极为重要的意义：既往获批上市的微球制剂，特别是长效缓释微球制剂，均为国外企业所研发，而我国自研微球制剂此前还不能突破同类进口药物的技术障碍，已获批的国产GnRH激动剂微球实际上并未通过一致性评价，意味着它们打破不了国外先进技术的壁垒。

研发起步晚、技术难度大，国产微球制剂想要以研发而非仿制实现全球首创，难度可想而知。而注射用戈舍瑞林微球能够实现突破，离不开我国研究人员的不懈努力，来自临床III期关键研究的详实证据，则是注射用戈舍瑞林微球改善患者治疗体验的实证。

据相关人士介绍，戈舍瑞林微球研发项目于2010年正式立项，经过5年多的不懈探索，研发团队相继突破了关键高分子辅料合成、药效学和药理学的系统化评价、长效微球制剂的规模化放大等一系列难题，使其于2016年获批开始临床研究，并于2021和2022年相继完成治疗前列腺癌、乳腺癌的关键临床III期研究，进而获批上市。

作为全球首个且唯一获批的戈舍瑞林微球产品，百拓维从关键辅料到制剂均为我国自主研发，且采用了二代乳化溶剂挥发法更新工艺，实现了高达90%以上的药物包封率和批次间高稳定性，并改善药物的释放效果。该产品打破了20多年来进口戈舍瑞林植入剂的垄断地位，而且没有单纯仿制早先上市、不够先进的微球制剂，而是选择走剂型改良的开发策略。 

目前注射用戈舍瑞林微球用于前列腺癌的临床III期研究论文已公布，从研究结果来看，注射用戈舍瑞林微球的去势成功率与戈舍瑞林植入剂相当：该研究采用非劣效性设计，治疗29天时（起始治疗后的第2次注射）两组去势患者比例分别为99.3%和100%，维持至第85天时（起始治疗后第3次注射）的比例则分别为99.3%和97.8%，注射用戈舍瑞林微球疗效达到非劣于戈舍瑞林植入剂的标准。

在主要终点及其它次要终点表现相当的情况下，注射用戈舍瑞林微球组患者注射部位不良反应（如疼痛、红肿等）发生率显著低于戈舍瑞林植入剂组（0 vs. 1.4%），证实了其改善患者治疗体验的价值，毕竟传统植入剂注射针头有1.6毫米粗，而注射用戈舍瑞林微球针头外径仅为0.8毫米，改善显而易见；此外，研究中也未发现与注射用戈舍瑞林微球治疗相关、并导致停药和退出研究的不良事件[7]。

复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤 MDT 首席专家叶定伟教授指出，注射用戈舍瑞林微球在临床疗效和安全性与植入剂型一致，注射方式、患者体验更佳，为前列腺癌临床治疗提供了更多选择。

百拓维治疗前列腺癌的临床III期研究安全性数据汇总

基于来自临床III期研究的高质量循证医学证据，注射用戈舍瑞林微球治疗前列腺癌的适应证，于2023年6月正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，特别值得一提的是，注射用戈舍瑞林微球是以“2.2类改良型新药”的身份注册获批，此类药物是指含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统)、新处方工艺、新给药途径，且应“具有明显临床优势”，即显著提高疗效或保持疗效的同时，显著降低不良反应或相关风险，或显著提高用药依从性。

随着人口老龄化等因素的影响，前列腺癌等恶性肿瘤患者的人数不断扩大，且患者往往需要长期甚至终生服药。注射用戈舍瑞林微球作为长效微球制剂，显然是应对上述改变的有效策略，它能减少患者挂号就医频次及接受注射治疗的成本，改善患者治疗依从性和医疗资源利用率，而未来如注射用戈舍瑞林微球还有望进一步加强可及性，为患者提供经济实惠的选择。

“注射用戈舍瑞林微球突破了20多年来的技术壁垒，实现了‘从0到1’和对‘卡脖子’的突破，而且是技术更为先进的制剂，作为全球首创的戈舍瑞林微球制剂，百拓维的上市对乳腺癌、前列腺癌治疗都有很大意义，能够使戈舍瑞林这种基石性用药的安全性和经济性更好，惠及更多中国患者，还有望引领我国微球制剂的行业发展创新。我们企业也将以最大的诚意参与2023国家医保目录调整工作，希望尽早将注射用戈舍瑞林微球纳入医保，惠及更多患者。”绿叶制药集团非临床研究部副总裁、新药发现部副总裁田京伟博士精准总结了百拓维取得成功的重要意义。

参考文献：

[1]Yawalkar A N, Pawar M A, Vavia P R. Microspheres for targeted drug delivery-A review on recent applications[J]. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2022: 103659.

[2]Bertelloni S, Mul D. Treatment of central precocious puberty by GnRH analogs: long‐term outcome in men[J]. Asian Journal of Andrology, 2008, 10(4): 525-534.

[3]Reis L O, Denardi F, Faria E F, et al. Correlation between testosterone and PSA kinetics in metastatic prostate cancer patients treated with diverse chemical castrations[J]. American Journal of Men's Health, 2015, 9(5): 430-434.

[4]Gonella A, Grizot S, Liu F, et al. Long-acting injectable formulation technologies: challenges and opportunities for the delivery of fragile molecules[J]. Expert Opinion on Drug Delivery, 2022, 19(8): 927-944.

[5]Pokuri V K, Nourkeyhani H, Betsy B, et al. Strategies to circumvent testosterone surge and disease flare in advanced prostate cancer: emerging treatment paradigms[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2015, 13(7): e49-e55.

[6]Huang Q, Zi H, Luo L, et al. Secular trends of morbidity and mortality of prostate, bladder, and kidney cancers in China, 1990 to 2019 and their predictions to 2030[J]. BMC Cancer, 2022, 22: 1164.

[7]Gu C, Wang Z, Lin T, et al. Efficacy and safety of LY01005 versus goserelin implant in Chinese patients with prostate cancer: A multicenter, randomized, open-label, phase III, non-inferiority trial[J]. Chinese Medical Journal, 2023, 136(10): 1207-1215.