JAK抑制剂：危中有机，唯创新者胜

JAK是全球药物研发的热门靶点之一。JAK抑制剂能够抑制JAK激酶，阻断JAK-STAT信号通路，对于肿瘤、免疫&炎症、血液系统疾病、新冠感染等在内的多种疾病具有巨大的治疗潜力。

2022年9月9日，BMS研发的全球首款TYK2抑制剂Sotykt（deucravacitinib，氘可来昔替尼）获FDA批准上市。作为一款选择性TYK2抑制剂，氘可来昔替尼表现出了较其它JAK抑制剂更高的安全性。2022年12月13日，武田斥资60亿美元（首付款40亿美元+20亿美元里程碑付款）收购Nimbus TYK2变构抑制剂。巨额交易的背后也不禁让行业对TYK2抑制剂未来的市场潜力浮想联翩，再一次掀起了全球JAK抑制剂的研发热潮。

截至目前，全球共有11款JAK抑制剂成功获批上市。2022年，JAK抑制剂市场规模已超93.6亿美元。除已上市的产品，据医药魔方NextPharma数据库，全球有超150款JAK抑制剂同步在研。随着更具差异化药品的上市及适应症领域的不断拓展，未来全球JAK抑制剂的市场规模将进一步扩大。

JAK激酶的全称是Janus kinase，由七个同源结构域（JH）组成[1]。从羧基末端开始，JH1结构域为负责调控JAK激酶活性的激酶结构域；JH2为调控JH1激酶活性的伪激酶结构域；JH3~JH5结构域与Src-同源-2结构域（SH2结构域）有着同源性；氨基端JH6~JH7结构域被称为FERM结构域，参与JAK与细胞因子受体和/或其它激酶的结合。

JAK激酶是一类胞质非受体酪氨酸激酶，共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型。作为JAK-STAT信号通路的核心，JAK激酶参与了干细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等在内的多种重要生物学过程[2]。其中，JAK1在IL-4、IL-13、IL-9、IL-22、IL-31和TSLP等的信号转导中发挥重要作用；JAK2参与红细胞生成、血小板活化和骨髓造血等功能；JAK3参与CD8+T淋巴细胞免疫功能及NK细胞活性；TYK2参与干扰素、多种ILs的免疫功能。

JAK-STAT信号通路（图片来源：参考文献2）

随着研究的深入，科学家发现肿瘤，骨髓纤维化、血小板增多症等血液疾病，白癜风、特应性皮炎、银屑病等自免疾病在内的多种疾病都与JAK-STAT通路的异常激活有关。因此，JAK激酶抑制剂可作为治疗上述疾病的重要靶点。基于其巨大的治疗潜力，辉瑞、Incyte、礼来等头部药企争相布局JAK抑制剂。

2011年11月，Incyte/诺华联合开发的JAK1/2抑制剂芦可替尼（Ruxolitinib，Jakafi）获FDA批准上市，适应症为骨髓纤维化（MF）。芦可替尼不仅是全球首款获批上市的JAK抑制剂，同时也是全球首款获批用于治疗中危或高危MF的药物。

芦可替尼从上市以来可谓是一路高歌，销售额连年增长。凭借在MF领域的先发优势及在红细胞增多症（PV）、移植物抗宿主病（GVHD）等疾病市场的持续渗透，2022年芦可替尼更是实现了近40亿美元的收入，领跑JAK抑制剂赛道。不过随着JAK抑制剂市场后来者的陆续加入，芦可替尼的增速已明显放缓。

芦可替尼历年销售额

（来源：医药魔方NextPharma数据库）

此外，Opzelura（芦可替尼乳膏）市场表现也十分亮眼，销售额从2021年的0.05亿美元飙升至2022年的1.29亿美元，这主要得益于特应性皮炎患者的强劲需求以及白癜风适应症的扩展。

辉瑞pan-JAK抑制剂托法替布（tofacitinib，Xeljanz）于2012年11月获FDA批准用于治疗类风湿性关节炎（RA），成为全球首款治疗自免疾病的JAK抑制剂。与芦可替尼的开发策略不同，托法替布适应症布局方向主要集中于自免领域，目前已覆盖了RA、幼年特发性关节炎（JIA）、强直性脊柱炎（RS）、溃疡性结肠炎（UC）、银屑病关节炎（PsA）。

已上市JAK抑制剂部分适应症布局

（来源：医药魔方NextPharma数据库）

然而，在托法替布优越的疗效背后，长期用药的安全性问题也间见层出。2019年2月和7月，FDA曾两度发出警告称，托法替布可能会增加患者血栓和死亡的风险并在其对说明书中加上黑框警告（黑框警告是对一种处方药潜在危险或可能致命风险的总结，通过加黑加粗的边框加以突出，并置于药品说明书顶端的醒目位置）。

2021年9月21日，基于对一项大型随机临床试验安全性的完整回顾，FDA表示关节炎和溃疡性结肠炎药物Xeljanz（片剂）和Xeljanz XR（缓释片）会增加患严重心脏相关事件风险，如心脏病发作、中风、癌症、血栓和死亡。基于上述结论，FDA对Xeljanz发布了更新的警告。与此同时，FDA认为另外两款JAK抑制剂巴瑞替尼和乌帕替尼可能具有与托法替布相似的潜在安全性风险，也对上述两款药物给出了黑框警告。

从市场表现来看，2022年托法替布收入降至17.96亿美元（-27%），首次出现负增长，主要原因还是在于JAK抑制剂市场竞争加剧以及长期安全性数据和黑框警告。

托法替布历年销售额

（来源：医药魔方NextPharma数据库）

与托法替布面临同样命运的还有礼来的JAK1/2抑制剂巴瑞替尼。该药物2022年收入为8.31亿美元，同比下降26%，跌出“十亿美元俱乐部”。分析其收入下降的主要原因同样在于JAK抑制剂市场竞争加剧以及黑框警告。但值得一提的是，2022年6月巴瑞替尼获FDA批准用于治疗严重斑秃，这是FDA批准的首个斑秃全身性疗法。斑秃适应症里程碑似的重大突破有望为巴瑞替尼带来新的增长引擎，该药物未来的市场表现仍值得期待。

二代JAK抑制剂：变局中开新局

2019年8月16日，乌帕替尼首次获FDA批准治疗类风湿性关节炎（RA）。截至目前，乌帕替尼已有6项适应症获批准上市。乌帕替尼市场表现可谓是成绩斐然，在上市后的第3年就成功跻身“10亿美元俱乐部“。此外，黑框警告风波似乎未对乌帕替尼的市场渗造成严重影响，2022年该药物收入为25.8亿美元，同比增长52.8%，已然成为了艾伯维自免领域新的增长引擎。

比较巧合的是，BMS研发的JAK2抑制剂fedratinib也于2019年8月16日获FDA批准上市，适应症为骨髓纤维化。然而，面对该疾病领域较多的竞争对手，fedratinib市场表现差强人意，2022年销售额仅为0.85亿美元。

除此之外，二代JAK抑制剂非戈替尼、阿布昔替尼、帕克替尼也在2020~2022年间先后获监管机构批准上市。不过，这三款药物的原研公司均未披露它们具体的销售情况，市场表现有待观望。

2022年9月9日，二代JAK抑制剂取得了里程碑式的突破——BMS研发的口服TYK2抑制剂氘可来昔替尼获FDA批准上市，用于治疗成人中重度斑块型银屑病。氘可来昔替尼的特别之处在于它会特异性地靶向TYK2的假激酶结构域JH2从而使TYK2呈非活性构象，而对其它JAK蛋白几乎无抑制活性，从根源上减少了泛抑制带来的安全性问题。 

BMS 2022年财报显示，上市不到3个月，氘可来昔替尼共计收入800万美元。目前，BMS已针对氘可来昔替尼开展了治疗银屑病关节炎、克罗恩病、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的临床研究。基于氘可来昔替尼优越的疗效及安全性，其有望成为自免领域新的重磅药物，BMS也曾预测其有望达到40亿美元的年度销售峰值。

本土原研蓄势待发

放眼国内，走在JAK抑制剂赛道前列的包括泽璟制药的杰克替尼、恒瑞子公司瑞石生物JAK1抑制剂Ivarmacitinib（艾玛昔替尼）及诺诚健华的TYK2抑制剂ICP-332。

杰克替尼是国内首款申报上市申请的国产原研JAK抑制剂，泽璟制药已于2022年9月28日向NMPA递交了该药物用于治疗用于治疗中、高危骨髓纤维化的上市申请。此外，泽璟制药也启动了杰克替尼用于治疗斑秃、特异性皮炎的III期研究。

杰克替尼适应症布局

（来源：医药魔方NextPharma数据库）

2022年11月15日，瑞石生物宣布其JAK1抑制剂艾玛昔替尼治疗成人和12岁及以上青少年特应性皮炎的III期QUARTZ3研究达到了主要终点及所有关键次要终点。值得一提的是，艾玛昔替尼是首个国内自主研发的新一代JAK1抑制剂，也是首个在自免疾病治疗领域获得关键III期研究成功的国内自研JAK1抑制剂。基于QUARTZ3研究的积极结果，瑞石生物也表示已计划递交艾玛昔替尼治疗特应性皮炎的上市申请。

此外，诺诚健华已启动了TYK2抑制剂ICP-332治疗特异性皮炎和银屑病的II期临床研究。I期临床研究结果显示，ICP-332安全且耐受性好，未出现血小板和血红蛋白水平显著降低等JAK2抑制剂相关的常见不良反应。2023 JPM大会上，诺诚健华也曾表示将于2023年公布ICP-332用于治疗特异性皮炎的II期研究数据。

总结