J Nanobiotechnology：大肠杆菌介导的多功能纳米颗粒可与聚焦超声消融手术和化疗协同有效治疗肿瘤

聚焦超声消融手术（FUAS）是一种极具应用前景的微创肿瘤治疗技术，通过将超声能量集中在肿瘤上，引起热、空化或机械效应，导致靶组织不可逆坏死，该方法已成功用于治疗各种良恶性肿瘤。然而，其安全性和有效性较低，阻碍了其在临床的广泛应用。超声穿透越深，能量越小，对较大肿瘤和较深肿瘤的治疗效果就越差。虽然增加治疗强度和持续时间可以提高疗效，但也会增加皮肤或神经损伤等并发症的风险。

增效剂（SAs）的出现显著改善了FUAS的治疗，其中包裹全氟己烷（PFH）的PLGA纳米颗粒（NPs）被证明特别有效。PFH通过液气相变产生大量微泡，增强超声成像，作为空化核，提高FUAS的有效性。PLGA具有良好的生物安全性、良好的包封性和可生物降解性，已广泛用于体内给药。PEI改性通过将PLGA NPs的表面电位由负变为正，增强了其递送潜力。尽管有这些进步，传统的增效剂主要依赖于增强渗透性和保留效应（EPR），缺乏肿瘤靶向特异性。

此外，实体肿瘤复杂的缺氧微环境进一步使其递送复杂化，导致到达肿瘤的剂量不够理想，停留时间短，协同效果降低，非靶标损伤风险增加。研究人员已经通过标记特异性蛋白或受体成功实现了肿瘤靶向，但在肿瘤类型、体内稳定性和生物安全性方面存在局限性。因此，开发一种靶向性强且安全的给药系统对于提高治疗效率至关重要。

由于肿瘤细胞的快速增殖和耗氧，几乎所有实体瘤都存在缺氧区。大肠杆菌等厌氧菌可主动脱离血液循环进入肿瘤定植，在缺氧微环境中存活和增殖，并可通过鞭毛深入穿透肿瘤。这些独特的特性使它们成为靶向肿瘤的理想生物载体。利用基因工程技术，修饰细菌不仅可以降低毒性，还可以提高肿瘤靶向性，开启了以细菌为基础的肿瘤治疗的新时代。通过基因修饰，研究人员成功地将声学报告基因（ARG）整合到大肠杆菌中，以产生气体囊泡（GVs）。这些充满气体的蛋白质纳米颗粒可以作为USI的造影剂，也可以作为空化核心来增强FUAS治疗。大肠杆菌可以有效靶向肿瘤并定植肿瘤，同时自主产生gv，可能减少对外部造影剂的需求，提高生物安全性。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02868-9

近日，来自重庆医科大学的研究者们在J Nanobiotechnology杂志上发表了题为“US/PA/MR multimodal imaging-guided multifunctional genetically engineered bio-targeted synergistic agent for tumor therapy”的文章，该研究揭示了大肠杆菌介导的多功能纳米颗粒可与PFUS和化疗协同有效治疗肿瘤，为肿瘤治疗提供了一种很有前途的新策略。

聚焦超声消融手术是一种微创治疗选择，已用于各种肿瘤。但其安全性和有效性不高、图像引导模式单一、术后肿瘤残留等问题阻碍了其临床进展。脉冲聚焦超声（PFUS）可以通过调节占空比来调节热效应与非热效应的比例，提高治疗的安全性和有效性。本研究旨在开发一种新型多功能产气工程菌生物靶向协同系统。

PLGA/EPI/PFH@ Fe₃O₄的制备过程

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02868-9

大肠杆菌（E.coli）的基因改造涉及插入一个声学报告基因来编码气体囊泡，从而产生能够靶向肿瘤缺氧的产气大肠杆菌（GVs-E.coli）。大肠杆菌在肿瘤内定植和增殖，而gv促进了超声成像和配合PFUS。此外，还制备了含有超顺磁性氧化铁（SPIO, Fe₃O₄）、全氟己烷）和表柔比星（EPI）的多功能阳离子聚乙烯亚胺(PEI)-聚乳酸-羟基乙酸)（PLGA）纳米颗粒（PEI-PLGA/EPI/PFH@ Fe₃O₄）。这些纳米颗粒提供了增效PFUS、辅助化疗和多模态成像能力。

大肠杆菌通过静电吸附的方式，有效地引导PEI-PLGA/EPI/PFH@ Fe₃O₄在肿瘤靶区蓄积，对肿瘤根除产生协同治疗作用。总之，大肠杆菌介导的多功能纳米颗粒可与PFUS和化疗协同有效治疗肿瘤，克服了目前FUAS治疗的局限性，提高了安全性和有效性。这种方法为肿瘤治疗提供了一种很有前途的新策略。

多功能“产气”工程细菌靶向增效剂联合PFUS用于肿瘤治疗

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02868-9

综上所述，本研究通过结合产气工程菌GVs-E成功开发出一种新型生物靶向增效剂，即PEI-PLGA/ EPI/PFH@ Fe₃O₄多功能载药NPs的大肠杆菌。这种新型多功能生物靶向增效剂联合PFUS消融术的发展为FUAS在肿瘤治疗中的应用提供了新的途径。该策略证明了良好的生物安全性，显著提高了治疗效果，并具有很好的应用前景。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Li Ren et al. US/PA/MR multimodal imaging-guided multifunctional genetically engineered bio-targeted synergistic agent for tumor therapy. J Nanobiotechnology. 2024 Oct 10;22(1):615. doi: 10.1186/s12951-024-02868-9.