《胃肠病学》：首都医科大学团队发现肠炎诱发抑郁的新机制！

炎症性肠病（IBD）患者出现心理障碍的可能性较高，与抑郁症的合并患病率为25.2%，且活动性IBD患者中的这个比例更高，达到38.9%。心理疾病会进一步对IBD疾病结局和生活质量产生负面影响。

多种T细胞介导的免疫性疾病与抑郁症存在共病关系，抑郁症患者表现出显著的T细胞活化。在免疫系统与神经系统的相互作用过程中，多种细胞因子起到关键作用。

来自首都医科大学的张栋/田丹/宗晔研究团队进一步讨论了肠道免疫与脑部疾病之间的关系。

研究结果显示，IBD患者和结肠炎小鼠的抑郁症状严重程度与CD8⁺T细胞穿孔素水平存在显著相关性。从机制上说，在IBD结肠浸润过程中，CD8⁺T细胞产生穿孔素和颗粒酶B，刺激结肠上皮细胞表达CXCL9，并进一步导致血浆和脑脊液CXCL9水平升高，通过CXCR3-HSPA5轴诱导海马神经元的内质网应激，从而引发抑郁。

穿孔素缺失可以抑制结肠炎诱导的小鼠抑郁样行为。

研究发表在《胃肠病学》杂志上。

研究共分析了64名结肠炎患者和70名健康对照的抑郁症状评分和肠炎进展（QIDS和SCCAI），发现与健康对照相比，结肠炎患者的QIDS评分更高，抑郁症状与肠炎进展呈正相关。

由于IBD患者中可以观察到明显的肠道炎症细胞浸润，研究人员推测抑郁发生可能源于肠道组织变化。基因富集分析显示，穿孔素（Prf1基因编码）和颗粒酶B（GzmB编码）水平与抑郁症评分呈正相关。CD8⁺T细胞是结肠中穿孔素的主要来源。

穿孔素缺失减少结肠炎诱导的小鼠抑郁样行为

在接受DSS诱导结肠炎后，穿孔素缺失小鼠与野生型小鼠相比，炎症和抑郁样行为均有所减轻，表现为体重下降减少、肠道损伤减轻以及强迫游泳和悬尾实验中的绝望行为减少。

接下来，研究人员分析结肠炎诱导抑郁小鼠和穿孔素缺失小鼠的结肠组织转录组，发现了3个差异表达基因，其中Cxcl9是唯一的趋化因子基因。结肠炎诱导抑郁小鼠以及伴有严重抑郁症状的UC患者中，血浆CXCL9浓度升高；使用CXCL9抗体后，小鼠的抑郁症状有所缓解，但是结肠炎症状未受影响。

EpCAM⁺肠道上皮细胞是CXCL9的主要来源。在体外实验中，研究人员发现，单独的穿孔素刺激并没有办法促进CXCL9表达，而是GZMB和穿孔素协同作用，才能显著上调CXCL9水平。在CD8⁺T细胞转移诱导的结肠炎模型中，缺乏穿孔素或GZMB确实使CXCL9的表达减少，但是二者同时缺失时，CXCL9的表达下调更加显著。

穿孔素和GZMB协同促进结肠上皮细胞中CXCL9表达 

那么，肠道组织中发生的变化是如何对大脑产生影响的呢？在调节情绪和抑郁样行为的关键脑区，海马和内侧前额叶皮层中，主要有4个基因在抑郁或非抑郁结肠炎小鼠中发生变化。其中HSPA5位于CXCL9受体CXCR3的下游，是内质网应激相关的关键蛋白。

在结肠炎小鼠中，穿孔素缺失导致CXCL9水平下降，并且减轻了小鼠抑郁样行为和内质网应激反应。外源性注射CXCL9，会促进神经元HSPA5表达和内质网应激。

总的来说，研究阐明了肠道炎症加剧抑郁症状的潜在机制，发现了新的肠脑轴通讯因子——结肠CD8⁺T细胞产生的穿孔素。穿孔素或CXCL9或许可以成为IBD患者精神共病的潜在治疗靶点。