CD：“神经-成纤维”携手使坏！哥大团队发现，成纤维细胞和去甲肾上腺素能神经联合促肠癌

哥伦比亚大学Timothy C. Wang团队发表在Cancer Discovery期刊上的研究成果显示，结直肠癌微环境中存在由CAFs和去甲肾上腺素能神经通路共同构成的正反馈促癌回路：在去甲肾上腺素的作用下，CAFs可分泌神经生长因子（NGF），促进肿瘤内的交感神经形成和去甲肾上腺素积聚，且肾上腺素能刺激和CAFs分泌的NGF都能直接加快癌细胞的增殖。

在这种“神经-间充质”相互作用的影响下，高表达NGF的人体结直肠癌更有可能呈现为间充质样亚型（mesenchymal-like），患者生存预后也相对较差，不过研究者们发现，使用已获批治疗罕见突变患者的原肌球蛋白相关激酶（TRK）抑制剂，可有效减轻“神经-间充质”正反馈相互作用的促癌效应，结直肠癌也有望就此迎来新的精准治疗药物[1]。

论文首页截图

用研究者们在论文开头的介绍，“我们知道CAFs能促癌，也知道交感神经对癌症发展有重要影响，但确实没想到它们之间还存在关联”，只能说到了肿瘤微环境这个大染缸里，啥坏事都有可能发生。而哥大研究者们一开始追寻的线索，是以NGF为代表的神经营养因子在结直肠癌中的来源，偏偏单细胞测序就显示，特定的CAFs亚群真就是NGF的唯一来源。

原位杂交（ISH）分析显示，NGF信号在结直肠癌中水平较正常组织显著升高，且主要位于肿瘤的间质部分，分布也与密度显著升高的肾上腺素能交感神经重合，这就对上了NGF的生理功能；且在结直肠癌模型小鼠身上，肿瘤发生发展期间也存在NGF表达上调和交感神经支配的增加，但这毕竟还是隔着一层，交感神经和CAFs间有没有直接的相互作用呢？

肠癌中增多的NGF可增加交感神经支配，且与癌症发展相关

哥大研究者们想到在此前的研究中[2]，来自交感神经的去甲肾上腺素能够诱导胰腺癌细胞分泌NGF，就把相同的方法用到了CAFs身上，效果还真是大差不差，CAFs也出现了明显的NGF表达上调，且该效应是β2肾上腺素能受体（ADRB2）依赖性的，ADRB2会激活下游的PKA-CREB和MAPK通路，增加NGF分泌以促进肿瘤内交感神经支配并促癌。

但去甲肾上腺素的影响还不止于此，研究者们推测它可能还会直接帮助癌细胞，并借助肿瘤类器官实验证实，去甲肾上腺素处理可另外通过结合α2A肾上腺素能受体（ADRA2A）/Gi蛋白，激活YAP蛋白信号通路的多个下游基因，直接加快癌细胞的增殖速率。

相似地，NGF不仅可以促进肿瘤内交感神经支配，增强上述由ADRA2A和YAP蛋白介导的交感神经促癌作用，它本身也可以直接影响癌细胞，影响的主要途径则是TrkA-PI3K/AKT信号通路，而这正是使用TRK抑制剂精准干预的依据。

研究者们选用在研的TRKA/TRKC抑制剂selitrectinib，在结直肠癌临床前研究模型中证实，抑制TRK可减少由NGF促进的YAP蛋白激活、AKT磷酸化等调控过程关键环节，从而延缓结直肠癌进展；而在人类结直肠癌患者中，NGF的高表达也确实与不良生存预后及肿瘤呈间充质样亚型（CMS4）[3]相关，因此TRK抑制剂的精准干预应该很有发挥空间。

研究揭示的作用机制整体回顾

参考文献：

[1]Kobayashi H, Iida T, Ochiai Y, et al. Neuro-mesenchymal interaction mediated by a β2 adrenergic-nerve growth factor feedforward loop promotes colorectal cancer progression[J]. Cancer Discovery, 2024.

[2]Renz B W, Takahashi R, Tanaka T, et al. β2 adrenergic-neurotrophin feedforward loop promotes pancreatic cancer[J]. Cancer Cell, 2018, 33(1): 75-90. e7.

[3]Joanito I, Wirapati P, Zhao N, et al. Single-cell and bulk transcriptome sequencing identifies two epithelial tumor cell states and refines the consensus molecular classification of colorectal cancer[J]. Nature Genetics, 2022, 54(7): 963-975.