Immunity：挑战经典认知！浙江大学蔡志坚团队揭示粪产碱菌及其来源的外膜囊泡在诱导肠道生理性Th17细胞中的关键作用

肠道是人体Th17细胞最为富集的部位，这与肠道作为吸收营养的主要器官，每天需要接触大量外界抗原，包括各种病原微生物的特性密切相关。因为，Th17细胞在清除胞外菌和真菌及维持肠道粘膜屏障的完整性中具有重要作用。而肠道菌群直接参与肠道Th17细胞的诱导。目前，主流观点认为分节丝状菌是诱导肠道Th17细胞的主要细菌。然而，分节丝状菌的生长条件极其苛刻，成人肠道是否有分节丝状菌的定植仍存在很大的争议。

2025 年 4 月 10 日，蔡志坚团队在 Immunity 期刊发表了题为：A. faecalis induces intestinal T helper 17 cells by promoting E3 ubiquitin ligase Trim21-mediated E3 ubiquitin ligase Fbxw7 degradation的研究论文，发现诱导肠道Th17细胞生成的关键细菌，合理解释了Th17细胞在人体肠道中富集的现象。

团队研究发现，E3泛素连接酶Fbxw7可通过降解JunB，减少JunB介导的Ahr 转录，进而限制AhR介导的Th17细胞关键转录因子基因Rorc的转录，最终抑制Th17细胞分化。有趣的是，肠固有层和肠系膜淋巴结来源的CD4⁺ T细胞中Fbxw7水平特异下调，这促使课题组进一步探讨肠道菌群在调节CD4⁺ T细胞中Fbxw7水平的作用。不出所料，肠道菌群裂解物可直接抑制CD4⁺ T细胞中Fbxw7的水平。

通过肠道菌群培养，16S rRNA测序及无菌小鼠定植实验，课题组发现粪产碱菌是诱导肠道Th17细胞的主要细菌。进一步研究发现粪产碱菌的蛋白成分可通过小G蛋白CDC42依赖的方式被CD4⁺ T细胞内吞，阻止E3泛素连接酶Trim21与其E2泛素结合酶的结合，抑制Trim21的自泛素化降解，导致Trim21蛋白在胞内的积累。随后，Trim21促进了Fbxw7的泛素化降解。此外，粪产碱菌分泌的外膜囊泡可通过巨胞饮而非CDC42依赖的方式进入CD4⁺ T细胞，并通过Trim21-Fbxw7轴促进Th17细胞的分化。

粪产碱菌在人类生活环境中普遍存在，通过粪便检测，团队发现粪产碱菌在成人粪便的检出率为86%（86/100），而分节丝状菌在成人粪便的检出率为0%（0/100）。表明分节丝状菌作为诱导肠道Th17细胞主要细菌的观点很可能是一种生理悖论。相较于分节丝状菌，粪产碱菌更能合理解释Th17细胞在不同种族、年龄、性别及饮食习惯的人群肠道中富集的现象。

综上所述，该研究揭示了肠道菌群通过Trim21-Fbxw7轴诱导肠道Th17细胞生成的关键机制，不仅为肠道菌群如何诱导Th17细胞在大多数人群肠道中富集提供了更科学的解释，还首次报道了肠道菌群可通过直接调控CD4⁺ T细胞内源性分子，决定CD4⁺ T细胞分化的命运。此外，该研究还提出肠道菌群可以通过外膜囊泡与CD4⁺ T细胞进行交流，维持肠道免疫稳态的新概念。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院沈颖颖、马泽宇、王涵靓及浙江大学附属儿童医院陈英虎为论文共同第一作者，浙江大学医学院免疫学研究所蔡志坚教授为论文通讯作者。该研究受到国家自然科学基金重项目、国家重点研发计划及中原院士基金的的支持。

参考消息：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00128-1