维护表观遗传记忆的关键机制！Cell：揭示Mrc1蛋白能够在DNA复制的滞后链和前导链之间移动组蛋白

众所周知，Mrc1（Mediator of Replication Checkpoint 1）是一种在DNA复制过程中扮演重要角色的裂殖酵母蛋白。

最近，由哥本哈根大学的Genevieve Thon教授和Anja Groth教授领导的一项国际合作研究，揭示了有关Mrc1蛋白的新发现。

相关研究结果于2024年8月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“The fork protection complex promotes parental histone recycling and epigenetic memory”。

文章的第一作者之一，Sebastian Charlton博士已经在Thon实验室研究Mrc1多年，他表示：“我们了解到这种蛋白质对于维持细胞中的异染色质状态至关重要，尽管我们已经有一定的理论认识和实验数据，但在分子水平上的验证一直是我们的一个挑战。”

为了验证他们的假设，Charlton博士与来自Groth实验室的共同第一作者Valentin Flury博士合作，利用Groth实验室开发的先进基因组学技术。此外，他们还与其他机构的科学家们合作，包括诺和诺德基金会蛋白研究中心的结构生物学家，以及东京都医学科学研究所和胡伯勒支研究所的研究人员。这种跨学科的合作不仅验证了他们的假设，还揭示了Mrc1功能的另一面。

Mrc1在DNA复制中的作用

Mrc1是复制叉保护复合物（FPC）的一部分，FPC是一组在DNA复制过程中至关重要的蛋白质。最新的研究发现，FPC不仅参与DNA复制，还能促进带有特定表观遗传标记的亲代组蛋白被再利用到新的DNA链上，这对于维持表观遗传记忆非常重要。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.07.017

Charlton博士和Flury博士的研究显示，Mrc1通过与组蛋白H3和H4形成的四聚体相互作用，作为亲代组蛋白传递的核心调节者。

研究团队利用AlphaFold进行结构预测，并通过生化和功能分析验证了Mrc1和Mcm2协作结合H3-H4四聚体的过程。结果显示，Mrc1的特定结构域在组蛋白与Mcm2的连接中起到了关键作用，形成了辅助伴侣蛋白复合物（co-chaperone complex），保证组蛋白在DNA复制过程中正确地分配到滞后链上。

向两条DNA子链的高效循环

进一步的实验表明，Mrc1通过多种方式操控组蛋白：正如前面提到的，Mrc1的一个结构域负责将组蛋白引导至滞后链，而另一个组蛋白结合区域则帮助将组蛋白转移到前导链。

Charlton博士表示：“过去我们并不了解Mrc1在亲代组蛋白传递中的作用。现在，我们确认了Mrc1是确保组蛋白在两条新生DNA链间正确分配的关键。Mrc1能够在DNA复制的滞后链和前导链之间移动组蛋白，这主要是因为它在复制体内部与Mcm2协同工作。这一过程确保了两个子细胞都能获得正确的表观遗传标记，这对于细胞分裂期间维持基因表达模式至关重要。”

对未来研究的启示

这项研究对于理解如何维持细胞身份具有重要意义，特别是在癌症和衰老等领域。Flury博士指出，他们通过改变哺乳动物同源物Claspin中的组蛋白结合位点，观察到了类似于Mrc1突变体的亲代组蛋白传递缺陷。Flury博士总结道：“我们认为我们揭示了一个非常基础的机制，它可能对未来的医学研究产生深远的影响。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Sebastian Jespersen Charlton et al. The fork protection complex promotes parental histone recycling and epigenetic memory. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.07.017.