Cell：新研究揭示了小鼠大脑衰老的基因“指纹”

大多数人到了中年都会出现记忆力和认知能力减退，但科学家们并不清楚大脑中发生的导致这种情况的分子变化。如今，在一项以小鼠为对象的新研究中，来自美国斯坦福大学等研究机构的研究人员确定最明显的变化发生在白质（white matter）中，其中白质是一种神经系统组织，是在大脑中传递信号不可或缺的部分。他们还研究了两种影响大脑某些区域的治疗方法---限制热量摄入和输注年轻小鼠的血浆，而来自年轻小鼠的血浆似乎能减缓与年龄有关的衰退。相关研究结果于2023年8月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Atlas of the aging mouse brain reveals white matter as vulnerable foci”。

他们的研究结果有助于人们深入了解正常衰老导致的认知能力下降，以及衰老如何导致神经退行性疾病，比如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症。

在许多神经退行性疾病中，大脑的某些区域更容易受到损害，但科学家们并不清楚具体原因。论文通讯作者、斯坦福大学神经病学与神经科学教授Tony Wyss-Coray博士说，“我认为这项研究是解释这种神秘的区域脆弱性的一种方法。”

在不同区域发现不同基因

这些作者对59只3至27个月大的雌性和雄性小鼠大脑两个半球的15个区域进行了取样。他们对小鼠大脑每个区域中发现的细胞表达的重要基因进行了鉴定和排序。他们确定了 82 个基因，这些基因在 10 个或更多区域中经常出现且浓度各不相同。他们利用这些基因制定了一个共同的衰老评分，评估大脑不同区域的基因活动如何随着年龄的增长而变化。

这些作者发现，在 12 个月和 18 个月大的小鼠中，白质的基因表达变化最早也最明显，其中白质位于大脑深部，含有受白色髓鞘保护的神经纤维。根据Wyss-Coray的说法，这些小鼠的年龄（以鼠年计算）与 50 多岁的人差不多。

Wyss-Coray说，“我们还不能确定白质中的基因表达变化如何影响记忆和认知。这需要更多的基因操纵和神经生物学研究。但是我们知道，白质是将不同大脑区域连接在一起的线路。”

过去的研究已表明衰老会破坏大脑中原本稳定的基因表达模式，开启调节炎症和免疫反应的基因，关闭负责蛋白和胶原合成的基因。炎症和免疫反应会影响髓鞘的完整性，其中髓鞘是神经周围的绝缘层，负责在大脑中传递信号。

论文第一作者、Wyss-Coray实验室前博士后研究员Oliver Hahn说，“在衰老研究中，白质一直是一个相当被忽视的领域，因为衰老研究通常侧重于皮层或海马体等神经元密集区域。我们的数据显示，白质是一个特别容易受到衰老影响的区域，这一事实为我们提供了新的、引人入胜的假设。”

测试干预措施

采取减缓导致大脑特定区域衰退的基因转变的干预措施可能有利于解决神经退行性疾病以及与衰老相关的普遍衰退。

在这项新的研究中，这些作者探讨了两种干预措施---限制热量摄入和注射年轻小鼠的血浆---以评估它们是否能防止基因表达的区域特异性变化。每种干预措施都从小鼠19个月大时开始，持续四周。他们发现这种饮食干预导致与昼夜节律相关的基因开启，而这种血浆干预则开启了与干细胞分化和神经元成熟相关的基因，从而选择性地逆转了与年龄相关的基因表达。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.027。

Hahn说，“这两种干预措施似乎作用于大脑中非常不同的区域，并[诱发]惊人不同的效果。这表明，大脑中的多个区域和途径具有改善年老时认知能力的潜力。”

这些作者还研究了与三种神经退行性疾病---阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症---相关的基因发生的年龄相关变化，这些疾病通常会影响大脑的特定区域。每个基因在老年动物体内的表达分布都发生了变化，并且发生在通常与特定神经退行性疾病无关的大脑区域。这一发现可能为大量没有牢固遗传联系的神经退行性疾病患者提供新的见解。

这项新的研究还可能为利用基因表达数据锁定易受衰老影响的细胞群体从而探索治疗和干预方法提供新的机会。未来的研究可能探索基因表达如何导致神经元活动和结构的功能性变化。Wyss-Coray及其同事们旨在通过建立类似的人类大脑衰老基因图谱来扩展这项新的研究。

Wyss-Coray 说，“在小鼠身上观察到的单个基因变化可能无法直接转化为人类的基因变化。但我们认为，白质对衰老的脆弱性可能会影响人类。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Oliver Hahn et al. Atlas of the aging mouse brain reveals white matter as vulnerable foci. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.027.

2. Stanford Medicine-led research identifies gene ‘fingerprint’ for brain aging
https://med.stanford.edu/news/all-news/2023/08/brain-aging-genes.html