Mol Psychiatry：新型血管化神经免疫类器官模型诞生！用阿尔茨海默病患者脑提取物诱导病理，为攻克AD带来新希望

在老龄化社会加速到来的今天，阿尔茨海默病（AD）已成为一个不容忽视的健康问题。它是最常见的痴呆病因，全球有5500万人受其困扰。目前，AD的治疗手段非常有限，大多数疗法在临床试验中失败。为了攻克这一难题，科研人员一直在努力探索更有效的研究模型和治疗方法。

近期，发表于Mol Psychiatry的一项研究Alzheimer's disease patient brain extracts induce multiple pathologies in novel vascularized neuroimmune organoids for disease modeling and drug discovery为AD的研究和治疗带来了新的曙光。

AD主要分为家族性AD（fAD）和散发性AD（sAD），前者由基因突变引起，而后者虽占AD病例的95%以上，但由于缺乏特定基因突变，相关研究模型严重受限。现有的AD动物模型在临床转化上也面临困境，主要原因是人和动物之间存在显著的物种差异，这使得在动物模型中有效的治疗方法在人体试验中往往失败。因此，开发更具转化性的人类AD模型，尤其是针对sAD的模型，迫在眉睫。

在这样的背景下，研究团队开发了一种基于人类多能干细胞（hPSC）的血管化神经免疫类器官模型。该模型包含了人类AD大脑中受影响的多种细胞类型，如神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和血管，为研究AD提供了一个高度模拟人体生理环境的平台。

研究结果令人振奋。在类器官构建方面，研究人员通过将hPSC来源的神经祖细胞（NPCs）、原始巨噬细胞祖细胞（PMPs）和血管祖细胞（VPs）共培养，成功构建了血管化神经免疫类器官。经过一系列的培养和鉴定步骤，证实了类器官中各种细胞类型的成功分化和血管结构的建立。例如，在培养第12天，通过活细胞成像、免疫染色等技术，观察到了清晰的血管分支结构、心室区样区域以及成熟的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞。

图 1：血管化神经免疫类器官的生成与表征

在模拟AD病理特征上，该类器官表现出色。用sAD患者死后大脑颞叶皮质组织提取液处理类器官后发现，4周内，类器官成功再现了多种AD相关病理特征。在淀粉样蛋白病理方面，2周时，AD组类器官出现神经元内Aβ聚集，4周时，大量致密的细胞外斑块样聚集物出现，而对照组未出现这些现象。tau蛋白病理上，AD组类器官在2周时出现磷酸化tau蛋白的点状聚集，4周时聚集强度和数量显著增加，同时还观察到tau缠结样结构的形成。

图 2：散发性阿尔茨海默病患者来源的脑提取物在类器官中诱导tau病理

不仅如此，该类器官还能模拟AD中的神经炎症、小胶质细胞功能异常、突触/神经元丢失以及神经活动受损等病理过程。研究发现，AD组类器官中促炎细胞因子IL-6和趋化因子CCL2的mRNA表达水平显著升高，证实了神经炎症的发生。小胶质细胞不仅能够吞噬Aβ，还表现出过度的突触修剪现象。此外，AD组类器官的突触数量减少、神经元死亡增加，神经网络活动也受到损害。

在药物研发方面，该类器官模型展现出巨大潜力。研究人员用FDA批准的抗Aβ抗体Lecanemab处理暴露于AD脑提取物的类器官，结果显示，Lecanemab显著减轻了淀粉样蛋白负担，同时还发现小胶质细胞参与了Aβ的清除过程。虽然该模型不能完全重现Lecanemab在人体中的所有副作用，但通过检测相关分子指标，发现其能部分反映出药物治疗后可能出现的血管炎症反应和血管完整性受损等情况。

图 3：抗Aβ抗体Lecanemab减轻AD神经免疫类器官中的淀粉样蛋白负担

这项研究为AD的研究，尤其是sAD的研究，提供了一个独特的三维人体细胞环境平台。通过这个平台，科研人员可以更深入地研究AD的发病机制，探索不同病理过程之间的相互作用。同时，该模型在AD药物开发，特别是免疫疗法开发方面，具有巨大的应用前景，有望加速新型AD治疗药物的研发进程，为AD患者带来新的希望。相信在科研人员的不断努力下，人类攻克阿尔茨海默病的那一天将不再遥远。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ji Y, Chen X, Wang Z, et al. Alzheimer's disease patient brain extracts induce multiple pathologies in novel vascularized neuroimmune organoids for disease modeling and drug discovery. Mol Psychiatry. Published online May 2, 2025. doi:10.1038/s41380-025-03041-w