Stem Cells：我国科学家揭示经过基因改造的人多能干细胞可躲避免疫系统识别，从而为产生通用的'现成'细胞移植物奠定基础
来源：本站原创 2020-09-23 20:07
2020年9月23日讯/生物谷BIOON/---人类多能干细胞（hPSC）在再生医学领域很有前途，这是因为它们可以产生身体内的所有其他类型的细胞，而且它们有能力无限增殖。然而，它们的潜力受到身体排斥任何“异体”细胞或组织的倾向的阻碍，这种排斥意味着细胞来自捐赠者而不是患者。这种排斥是由于身体的免疫系统将细胞贴上“外来入侵者”的标签，并启动一系列策略来抵御它认
2020年9月23日讯/生物谷BIOON/---人类多能干细胞（hPSC）在再生医学领域很有前途，这是因为它们可以产生身体内的所有其他类型的细胞，而且它们有能力无限增殖。然而，它们的潜力受到身体排斥任何“异体”细胞或组织的倾向的阻碍，这种排斥意味着细胞来自捐赠者而不是患者。这种排斥是由于身体的免疫系统将细胞贴上“外来入侵者”的标签，并启动一系列策略来抵御它认为的攻击，这就使得科学家们争相寻找绕过这种保护措施的方法。
在一项新的研究中，来自中国同济大学医学院和浙江大学的研究人员详细介绍了一种可能解决这个问题的方法。他们报告了他们如何从基因角度对在hPSC细胞表面上发现的一组关键蛋白进行编辑，基本上使得它们对人体的免疫系统不可见。相关研究结果于2020年9月15日在线发表在Stem Cells期刊上，论文标题为“Generation of hypoimmunogenic human pluripotent stem cells via expression of membrane‐bound and secreted β2m‐HLA‐G fusion proteins”。论文通讯作者为同济大学医学院的Xiaoqing Zhang博士和Lin Ma博士。
Zhang博士说，“我们所做的是利用引发同种异体排斥反应的主要靶点的非经典人类白细胞抗原（HLA）分子构建低免疫原性的hPSC。我们的策略不仅改善了人体主要的免疫排斥武器---T细胞（尤其是CD8+ T细胞）、自然杀伤（NK）细胞和抗原呈递细胞，而且还减轻了细胞接触引发的细胞杀伤和异体移植环境的免疫原性。”
这项研究源于他们对HLA-G家族的了解，HLA-G家族是胎盘中表达最突出的HLA I类分子之一，其工作是保护胎儿组织免受母体免疫系统的伤害。Zhang博士说，“这是哺乳动物免疫调节的一个显著例子。因此，我们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术对β-2微球蛋白（β2m）基因进行敲除，或者在内源性β2m位点内进行HLA-G1双等位基因敲入（biallelic knock-in），从而实现对hPSC进行基因改造。清除HLA蛋白表面表达保护了hPSC免受CD8+ T细胞和NK细胞介导的细胞毒性。HLA蛋白表面表达的缺乏也导致了自我识别的缺失和异常的NK细胞激活。”
Stem Cells期刊主编Jan Nolta博士说，“开发这种方法来保护多能性干细胞产生的细胞免受免疫系统的影响，是这个领域‘游戏规则改变者’。如果这项创新技术下一步能推进到临床试验中，这就意味着移植这些细胞的受者将不需要免疫抑制。我们非常高兴能够发表这项新颖且可能引发变革的研究。”
Ma博士补充说，“据我们所知，这是第一个报道经过基因改造的β2m-HLA-G5蛋白是可溶的、可分泌的并能有效保护供者细胞免受免疫反应的研究。这不仅为产生低免疫原性人体细胞用于异体移植提供了一种新策略，而且还揭示了HLA-G在妊娠期免疫耐受和器官移植中的作用。”
Zhang博士和Ma博士表示，下一步将是解决这些经过基因改造的hPSC细胞的任何安全性问题，包括考虑到它们逃避免疫监视的能力，它们是否有更高的肿瘤生长风险。
Ma博士说，“引入一种可控的自杀基因可能会提供一种消除风险的有效方法。如果一切顺利，经过基因改造的hPSC可以作为无限的细胞来源，在未来产生通用的'现成'细胞移植物。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Lei Shi et al. Generation of hypoimmunogenic human pluripotent stem cells via expression of membrane‐bound and secreted β2m‐HLA‐G fusion proteins. Stem Cells, 2020, doi:10.1002/stem.3269.
2.Stem cells engineered to evade immune system hold promise for 'off-the-shelf' grafts
https://medicalxpress.com/news/2020-09-stem-cells-evade-immune-off-the-shelf.html
在一项新的研究中，来自中国同济大学医学院和浙江大学的研究人员详细介绍了一种可能解决这个问题的方法。他们报告了他们如何从基因角度对在hPSC细胞表面上发现的一组关键蛋白进行编辑，基本上使得它们对人体的免疫系统不可见。相关研究结果于2020年9月15日在线发表在Stem Cells期刊上，论文标题为“Generation of hypoimmunogenic human pluripotent stem cells via expression of membrane‐bound and secreted β2m‐HLA‐G fusion proteins”。论文通讯作者为同济大学医学院的Xiaoqing Zhang博士和Lin Ma博士。
经过基因改造的人多能干细胞，图片来自AlphaMed Press。
Zhang博士说，“我们所做的是利用引发同种异体排斥反应的主要靶点的非经典人类白细胞抗原（HLA）分子构建低免疫原性的hPSC。我们的策略不仅改善了人体主要的免疫排斥武器---T细胞（尤其是CD8+ T细胞）、自然杀伤（NK）细胞和抗原呈递细胞，而且还减轻了细胞接触引发的细胞杀伤和异体移植环境的免疫原性。”
这项研究源于他们对HLA-G家族的了解，HLA-G家族是胎盘中表达最突出的HLA I类分子之一，其工作是保护胎儿组织免受母体免疫系统的伤害。Zhang博士说，“这是哺乳动物免疫调节的一个显著例子。因此，我们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术对β-2微球蛋白（β2m）基因进行敲除，或者在内源性β2m位点内进行HLA-G1双等位基因敲入（biallelic knock-in），从而实现对hPSC进行基因改造。清除HLA蛋白表面表达保护了hPSC免受CD8+ T细胞和NK细胞介导的细胞毒性。HLA蛋白表面表达的缺乏也导致了自我识别的缺失和异常的NK细胞激活。”
Stem Cells期刊主编Jan Nolta博士说，“开发这种方法来保护多能性干细胞产生的细胞免受免疫系统的影响，是这个领域‘游戏规则改变者’。如果这项创新技术下一步能推进到临床试验中，这就意味着移植这些细胞的受者将不需要免疫抑制。我们非常高兴能够发表这项新颖且可能引发变革的研究。”
Ma博士补充说，“据我们所知，这是第一个报道经过基因改造的β2m-HLA-G5蛋白是可溶的、可分泌的并能有效保护供者细胞免受免疫反应的研究。这不仅为产生低免疫原性人体细胞用于异体移植提供了一种新策略，而且还揭示了HLA-G在妊娠期免疫耐受和器官移植中的作用。”
Zhang博士和Ma博士表示，下一步将是解决这些经过基因改造的hPSC细胞的任何安全性问题，包括考虑到它们逃避免疫监视的能力，它们是否有更高的肿瘤生长风险。
Ma博士说，“引入一种可控的自杀基因可能会提供一种消除风险的有效方法。如果一切顺利，经过基因改造的hPSC可以作为无限的细胞来源，在未来产生通用的'现成'细胞移植物。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Lei Shi et al. Generation of hypoimmunogenic human pluripotent stem cells via expression of membrane‐bound and secreted β2m‐HLA‐G fusion proteins. Stem Cells, 2020, doi:10.1002/stem.3269.
2.Stem cells engineered to evade immune system hold promise for 'off-the-shelf' grafts
https://medicalxpress.com/news/2020-09-stem-cells-evade-immune-off-the-shelf.html
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