《自然·神经科学》：运动保养脑细胞！麻省总医院团队发现运动可恢复AD中损失的星形胶质细胞亚群

运动具有强大的保护能力，肌肉、代谢，甚至神经系统都包含在内，对于最常见的痴呆症类型——阿尔茨海默病（AD）来说，运动也已经被证实具有预防和改善作用。

人群研究显示，较多的运动与较低的AD风险有关，以及可以增强老年人的认知功能，延缓AD相关认知衰退。在小鼠模型中，运动减轻了淀粉样蛋白斑块负荷和神经炎症，一定程度上恢复了海马神经发生。不过，想要更好地利用运动的神经保护作用开发对抗AD的创新疗法，还需要更深入地了解其在单细胞水平上带来的分子变化。

在最近的《自然·神经科学》杂志上，来自麻省总医院McCance脑健康中心的研究团队，发表了AD小鼠运动后，海马齿状回中神经源性干细胞单核RNA测序的结果[1]。

他们发现，运动以细胞类型特异性方式恢复了一部分AD相关失调基因的转录，确定了一个在AD中减少的神经血管相关星形胶质细胞亚群，能够在运动的诱导下增加。此外，运动还增强了疾病相关小胶质细胞的基因表达谱。在运动后恢复转录的失调基因中，比例最高的是少突胶质细胞前体细胞。

研究人员选择了7月龄的雄性APP/PS1小鼠和野生型小鼠，安排它们自由地在滚动跑轮中跑动，共60天，根据AD和运动状态将小鼠分为4组：野生型-久坐、野生型-运动、AD-久坐和AD-运动。随后对小鼠进行认知行为测试，并在10月龄时进行转录组分析。

毫无疑问，AD小鼠的认知行为测试表现较差，与它们的齿状回和成年海马神经发生的缺陷相一致，而运动显著改善了AD小鼠的表现。

对齿状回的单细胞RNA测序鉴定出了11种主要的脑细胞类型，其中6种是神经元，5种是非神经元。重要的是，除了成熟的神经元，如成熟颗粒细胞，中间神经元和Cajal-Retzius细胞外，研究人员还捕获了不同阶段的神经发生，包括I型和II型神经母细胞和未成熟神经元。运动对整体的细胞组成没有显著影响，只有少突胶质细胞前体细胞发生显著变化。

研究人员在野生型和AD小鼠的未成熟神经元和成熟颗粒细胞中识别出大量的驱动基因，并且超过75%的运动诱导的驱动基因在两种小鼠中存在差异，也观察到许多在AD中失调的通路在运动后得到部分恢复，例如神经发生连接。

他们重点研究了运动对成年海马神经发生的增强，利用标记基因，分别识别出了I型和II型神经母细胞、未成熟神经元和成熟颗粒细胞，没有识别出较为罕见的成年海马神经发生早期的细胞。在I型和II型神经母细胞以及未成熟神经元中，分别有11、4和454个基因在AD中显著失调，其中4、2和213个基因通过运动恢复。

在重要的运动恢复失调基因中，研究人员发现，Atpif1是成年海马神经发生的重要调控因子，在初级成年神经干细胞和祖细胞中敲低时减少了细胞增殖和神经分化，降低了细胞存活率。

在受到运动调节的细胞类型中，小胶质细胞的156个AD失调基因中有9个在运动后恢复。在一个人类大脑顶叶皮层单细胞RNA测序数据库中，研究发现的AD失调基因中有15个在常染色体显性遗传性AD（ADAD）患者中也显著失调，还有1个在散发性AD患者中失调。

疾病相关小胶质细胞通过TREM2促进对淀粉样蛋白斑块的吞噬，从而减缓AD进展，研究人员也发现，运动上调了已知的疾病相关小胶质细胞标记基因的表达。

星形胶质细胞是大脑中主要稳态细胞，AD中，反应性星形胶质细胞增加。在193个AD失调基因中，有48个在运动后恢复。在AD患者中，也发现了18个AD失调基因中的4个得到恢复。

研究人员发现了一个特殊的星形胶质细胞亚群，以钙黏蛋白-4（CDH4）为标志。

星形胶质细胞的形态与功能密切相关，CDH4高表达的星形胶质细胞相比低表达的，具有更大的覆盖范围，支持其神经保护作用，它们距血脑屏障的距离也更近，表明可能在神经血管耦合中起到潜在作用。对这一亚群的功能富集分析也显示出神经保护和神经支持相关功能的高富集。因此，研究人员将它们命名为神经血管星形胶质细胞。

在ADAD患者中，CDH4高表达的星形胶质细胞水平也有所下降，并在携带rs1582763-A等位基因的人群中增加，该等位基因与AD风险降低及更高的脑脊液TREM2水平有关。

少突胶质细胞谱系在AD病理中是新兴的细胞类型，此前研究也发现了疾病相关少突胶质细胞。已知运动可以增强少突胶质细胞的生成。此次，研究人员发现，在少突胶质细胞前体细胞中，运动对AD失调基因的转录修复效果最显著，39个中有25个得到修复，占比64%。少突胶质细胞中的152个失调基因中也有61个得到修复。

针对这些发现，研究人员指出，在分子水平上理解运动对神经的保护作用是开发AD疾病修饰疗法的重要一步。研究结果在单细胞水平上提供了可以通过运动恢复的关键AD失调基因，为未来AD治疗药物靶点的开发提供了新的起点。

参考文献：

da Rocha J F, Lance M L, Luo R, et al. Protective exercise responses in the dentate gyrus of Alzheimer’s disease mouse model revealed with single-nucleus RNA-sequencing[J]. Nature Neuroscience, 2025: 1-16.