人为何会反反复复过敏？Science Immunology 揭示过敏的具体发病机制

过敏性疾病是一组由于机体免疫系统对环境中典型无害物质产生的超敏反应性疾病，全世界大概有20%的人患有过敏性疾病，包括过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性哮喘、食物过敏和严重过敏反应等。

过敏性疾病的一个主要特征是免疫球蛋白E（IgE）抗体的产生，但目前调节IgE产生的机制尚不清楚。前期的流行病学研究表明，母乳中的转化生长因子（TGFβ）可以预防过敏性疾病的发生，动物实验研究还表明，TGFβ的减少会加重小鼠的过敏性哮喘以及IgE抗体的表达。总的来说，这些研究表明TGFβ通路在过敏的发病机制中发挥着关键作用。然而，所涉及的具体机制还尚不清楚。

因此，美国科学家以罕见病洛伊-迪茨综合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS）患者和LDS小鼠模型（Tgfbr1WT/mut）为研究对象，研究TGFβ信号传导如何调节过敏性疾病中IgE的产生。相关研究结果“TGFβ prevents IgE-mediated allergic disease by restraining T follicular helper 2 differentiation”于2024年1月发表在Science Immunology 杂志上。研究结果发现，TGFβ可通过PI3Kγ/mTOR途径抑制TFH2的分化和IgE的产生来预防过敏性疾病。

DOI：10.1126/sciimmunol.adg8691

患有过敏性罕见疾病洛伊-迪茨综合征（LDS）的患者通常是由于TGFBR1/2中高度保守的激酶结构域的错义突变引起的。研究人员发现，在过敏反应达到高峰时，LDS患者以及Tgfbr1WT/mut小鼠CD4+T细胞中pSmad2/3水平（TGFβ信号转导的标志物）显著低于健康对照组(Healthy volunteer，HV)。同时在TGFβ刺激后，来自非综合征性过敏患者的CD4+T细胞中的pSmad2/3表达量有所降低。

这些数据表明，LDS患者、Tgfbr1WT/mut小鼠以及非综合征性过敏患者的CD4+T细胞中TGFβ信号传导有所受损。研究者对LDS患者和Tgfbr1WT/mut小鼠的体液反应进行检测后发现，大多数LDS患者对常见环境和食物中的过敏原会产生特异性IgE抗体，同时小鼠中也存在这样的现象，因此研究人员推测，TGFβ信号传导的减弱与2型体液免疫反应中血浆总IgE和食物抗原特异性IgE的产生有关。

图1. T 细胞中TGFβ信号传导与血清 Igs 的关系

生发中心（Germinal center,GCs）是淋巴器官繁殖、分化以及抗体基因变异的区域。在机体发挥正常免疫功能对抗感染时，抗体在生发中心会改变它们的类别，例如从IgM变成IgG。其中肠系膜淋巴结(mLN)和派尔氏淋巴结(PP)含有丰富的生发中心。

因此，研究人员对Tgfbr1WT/mut小鼠mLN和PP的GCs和TFH2进行分析，发现尽管Tgfbr1WT/mut小鼠PP的总体结构、组织与WT小鼠无区别，但是Tgfbr1WT/mut小鼠PP中的GCs区域比WT的大，同时发现在Tgfbr1WT/mut小鼠的PP、mLN和脾脏中，产生IL-4的TFH2效应细胞在促进IgE产生中发挥着关键作用。这说明TGFβ在Tgfbr1WT/mut小鼠中，对调节GC反应以及TFH对抗原的反应中发挥着潜在的作用。对LDS患者进行研究发现，其记忆CD4+T细胞、CD4+TFH细胞和浆母细胞显著增加，其TFH2细胞选择性增加，TFH17细胞减少。说明LDS患者和小鼠中的TFH2和GC活性有所增加。

为了探究T细胞中TGFβ信号减弱导致TFH分化的机制，研究人员从Tgfbr1WT/mut和WT小鼠的PP中分选出TFH细胞，并进行了RNA-seq分析。发现Tgfbr1WT/mut小鼠的TFH细胞中有240个基因上调，228个基因下调，包括Smad7、Sardh、Ctsw、Rgs10、Apol9a/b、Ctnna1、Skil和Kras-。

总之，这些数据表明TGFβ信号传导的部分丧失会导致TFH转录特征增强，并且TGFβ信号传导在TFH细胞中具有重要作用。对WT和Tgfbr1WT/mut小鼠TFH细胞之间差异表达的基因进行独创途径分析（Ingenuity pathways analysis，IPA），发现Tgfbr1WT/mut小鼠的TFH细胞中，IL-4、IL-4信号、TH1和TH2以及TH2途径被激活，PI3K脂质激酶表达量上调，PI3K信号通路及其通路下游的p70S6信号通路被激活。这些数据表明Tgfbr1WT/mut小鼠TFH细胞中PI3K/mTOR信号传导增强，并且TFH发育至关重要的下游途径也有所上调。

图2. Tgfbr1WT/mut小鼠TFH细胞中PI3Kγ/mTOR信号通路的增强

为了研究抑制体内PI3Kγ/mTOR通路是否可以阻止Tgfbr1WT/mut小鼠中TFH细胞的过度生成。研究人员将WT或Tgfbr1WT/mut OTII细胞移植至CD45.1 WT宿主中，并将OVA饲养8天，并在第3天至7天腹膜注射PI3Kγ抑制剂伊加内利西布。发现PI3Kγ通路的抑制，显著抑制了OVA特异性Tgfbr1WT/mut 小鼠的TFH细胞积累。说明TGFβ通过靶向T细胞中的PI3Kγ/mTOR通路，成为了TFH2分化过程中重要的调节因子，并且该通路的破坏会导致TFH2分化异常，从而对对食物抗原过敏。

本研究揭示了LDS患者中IgE介导的过敏性疾病的机制，并表明TFH细胞是IgE介导过敏性疾病的关键参与者。不仅如此，还揭示了TGFβ通路中遗传变异与过敏性疾病的关联，并发现了T细胞TGFβ信号传导在预防异常TFH和GC活性方面的关键作用，为深入了解TGFβ在过敏性疾病发病机制提供了强有力的证据。

参考文献：

Haque, T. T., Weissler, K. A., Schmiechen, Z., Laky, K., Schwartz, D. M., Li, J., Locci, M., Turfkruyer, M., Yao, C., Schaughency, P., Leak, L., Lack, J., Kanno, Y., O'Shea, J., & Frischmeyer-Guerrerio, P. A. (2024). TGFβ prevents IgE-mediated allergic disease by restraining T follicular helper 2 differentiation. Science immunology, 9(91), eadg8691. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.adg8691