Nature：科学家揭示非抗生素药物对肠道微生物群落抗侵袭能力的影响

近年来，随着抗生素耐药性问题的日益严重，人们对肠道微生物群落的关注度不断提升，肠道微生物群落不仅在维持人体健康中发挥着重要作用，还在抵御肠道感染方面扮演着关键角色。据WHO数据显示，全球每年因肠道感染导致的死亡人数超过200万，其中大部分发生在发展中国家；抗生素的广泛使用不仅会破坏肠道微生物群落的平衡，还会增加病原体的定植风险。因此，研究如何保护肠道微生物群落的抗侵袭能力对于预防肠道感染具有重要意义。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Non-antibiotics disrupt colonization resistance against enteropathogens”的研究报告中，来自德国蒂宾根大学等机构的科学家们通过研究分析了非抗生素药物对肠道微生物群落抗侵袭能力的影响。文章中，研究人员通过高通量体外实验和体内动物模型揭示了非抗生素药物如何通过改变肠道微生物群落的组成和功能从而削弱其对病原体的抵抗能力，这一发现不仅为理解肠道微生物群落的生态平衡提供了新的视角，还为临床用药提供了重要的参考依据。

肠道微生物群落能通过竞争营养资源和诱导宿主免疫反应从而有效防止病原体的定植和过度生长；然而，抗生素治疗等对微生物群落的干扰则会增加机体的感染风险，而且许多非抗生素药物也可能通过直接抑制共生菌的生长从间接影响肠道微生物群落的组成和功能。

致病性γ变形杆菌比共生肠道细菌对非抗生素更耐药，并能在药物干扰的微生物群落中增殖

这项研究中的实验对象包括合成群落Com20、添加了大肠杆菌的Com21及从人类粪便样本中衍生的复杂微生物群落。研究人员采用了包括16S rRNA基因扩增子测序、转录组测序和动物模型实验在内的多种技术开展研究，首先他们对1,197种药物进行了筛选，确定了53种对肠道微生物群落有显著影响的非抗生素药物，随后将由20种肠道共生菌组成的合成群落（Com20）暴露于这些药物中24小时并利用病原体（如鼠伤寒沙门氏菌）进行挑战，通过测量病原体的生长情况评估药物对群落抗侵袭能力的影响。其次，他们通过16S rRNA基因扩增子测序分析了药物处理后微生物群落的组成变化，并通过主坐标分析（PCoA）评估了不同处理组之间的差异；利用转录组测序技术，研究人员还分析药物处理后病原体和共生菌的基因表达变化，揭示了药物对微生物群落功能的调控机制。为了验证体外实验结果，研究人员在无菌小鼠、特定病原体自由（SPF）小鼠和人源化小鼠中进行了体内实验；通过口服给药的方式评估了非抗生素药物对小鼠肠道微生物群落抗侵袭能力的影响，并通过测量病原体的载量和宿主的炎症反应进一步证实了药物对肠道微生物群落功能的调控作用。

研究结果表明，非抗生素药物对肠道共生菌的直接抑制作用比对病原体的作用更强，其或能通过改变肠道微生物群落的组成来削弱其对病原体的抵抗能力。研究者发现，有15种药物会显著促进病原体的生长，而两种药物则会抑制病原体生长，通过转录组学分析，研究人员进一步揭示了药物处理后病原体和共生菌的基因表达变化，并证实了药物对微生物群落功能的调控作用。

最后，研究人员表示，非抗生素药物能通过多种机制削弱肠道微生物群落的抗侵袭能力。药物处理不仅会改变微生物群落的组成和功能，还会通过减少共生菌的生物量、改变群落的多样性或直接抑制病原体的生长来促进病原体的定植。与此同时，药物对微生物群落的影响具有剂量依赖性并且不同药物的作用机制存在差异，这些发现为理解非抗生素药物对肠道微生物群落的影响提供了新的视角，并为临床用药提供了重要的参考依据。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Grießhammer, A., de la Cuesta-Zuluaga, J., Müller, P. et al. Non-antibiotics disrupt colonization resistance against enteropathogens. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09217-2