Nat Genet：携带特定遗传突变的肿瘤或许对免疫检查点阻滞疗法会产生反应

管理基因组保真度通路的缺陷往往与对免疫检查点阻滞疗法（ICB）反应改善有关。近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Functional landscapes of POLE and POLD1 mutations in checkpoint blockade-dependent antitumor immunity”的研究报告中，来自克利夫兰诊所等机构的科学家们通过研究发现，致病性聚合酶epsilon和δ（(POLE/POLD1）的遗传突变或会促进机体对免疫检查点疗法阻滞疗法反应的改善。

研究者表示，特定类型的药物或许在肿瘤病例中更为有效，在这些病例中，肿瘤的遗传组成（并非肿瘤的组织学特征）或许能决定疗法的决策过程，研究者Chan说道，本文研究是迄今为止对癌症患者机体中POLE/POLD1基因突变进行的最全面分析的一篇研究，同时也是基于此前研究而开展的，此前研究发现，肿瘤拥有的突变越多，患者对ICB疗法的反应越好，而本文研究则指出，携带POLE/POLD1突变的患者需要接受免疫检查点阻滞疗法来作为首选疗法，且POLE/POLD1突变或许能作为一种潜在的治疗肿瘤的指示子。

POLE/POLD1是一种DNA损伤反应和修复基因（DDR），在所有癌症类型中近4%的肿瘤中其都会发生遗传改变，在这些案例中，大约10%-13%都是由于种系突变所致，即每个后代细胞的DNA都会发生遗传改变，然而，并非所有的POLE/POLD1突变都是致病性或功能性的，其或能导致机体对免疫疗法的敏感性。含有致病性POLE/POLD1突变的肿瘤或许存在高水平的免疫细胞浸润，目前想要将致病性突变与非功能性的突变区分开来，对于研究人员而言或许面临着一定的挑战，而且他们也并不清楚这些突变如何影响患者对抗肿瘤免疫疗法的反应。

携带特定遗传突变的肿瘤或许对免疫检查点阻滞疗法会产生反应。

图片来源：Nature Genetics (2022). DOI: 10.1038/s41588-022-01108-w

在临床前模型中，无论使用单一的ICB疗法或组合性的ICB疗法，都会极大地抑制引入已经建立的POLE/POLD1致病性突变的肿瘤的生长，相比之下，疗法对于亲本POLE/POLD1野生型肿瘤的生长或许并没有什么影响。

为了确定是否类似的现象也出现在患者机体中，研究人员基于POLE/POLD1突变肿瘤的突变特征（比如肿瘤发生过程中基因组上的DNA损伤和修复过程的印记）开发出了新型的统计学习模型，这些特征或能帮助识别出功能性POLE/POLD1突变的明显DNA印记，建模研究结果阐明了将致病性POLE/POLD1突变的肿瘤与其它肿瘤进行区分的高准确性，随后研究者进一步将其中一种模型应用于一项回顾性泛癌症免疫疗法治疗队列中。结果发现，这种模型在识别更能从免疫疗法中获益的携带致病性POLE/POLD1突变的患者方面或许优于其它传统方法。

进一步分析结果表明，其背后的潜在机制或与免疫原性突变的数量和质量增加有关，也与携带致病性POLE/POLD1突变的肿瘤中免疫微环境的改善有关。研究者Xiaoxiao Ma说道，本文研究对于癌症免疫疗法的短期影响或许就是我们能全面评估并证明，携带功能性POLE/POLD1突变的肿瘤或许对于免疫疗法更为敏感，且携带此类肿瘤的患者或许更易于从免疫疗法中获益，长期影响则是，研究人员或许有望利用诸如突变特征等基因组特征来识别出免疫检查点疗法的主要指示。

综上，本文研究结果表明，以一种精确的方法提供有效的疗法或许能为癌症患者提供精准的治疗，而这或许就是未来癌症疗法的关键，此外，POLE/POLD1突变的功能性蓝图或能帮助塑造免疫疗法的治疗疗效。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ma, X., Riaz, N., Samstein, R.M. et al. Functional landscapes of POLE and POLD1 mutations in checkpoint blockade-dependent antitumor immunity. Nat Genet 54, 996–1012 (2022). doi：10.1038/s41588-022-01108-w