福建医科大学的研究者们揭示了调控子宫内膜癌的焦亡的关键信号通路

肿瘤细胞对焦亡的抵抗可诱导化疗耐药，而促进细胞焦亡可增强肿瘤患者抗癌治疗的临床效果。顺铂是妇科肿瘤治疗中最常用的抗肿瘤化疗药物之一。然而，顺铂顺铂耐药是一种常见的现象，并导致肿瘤复发和转移，这两者仍然是临床实践中的主要挑战。目前尚不清楚细胞对焦亡的抵抗是否会导致妇科肿瘤对顺铂的抵抗。

图片来源： https://doi.org/10.1186/s13046-023-02834-7           

近日，来自福建医科大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“ERRα promotes glycolytic metabolism and targets the NLRP3/caspase-1/GSDMD pathway to regulate pyroptosis in endometrial cancer”的文章，该研究表明ERRα以nlrp3依赖的方式抑制焦亡，诱导糖酵解代谢，导致子宫内膜癌(EC)细胞产生顺铂耐药。

肿瘤细胞可以通过糖酵解重编程抵抗化疗诱导的焦亡。雌激素相关受体α (ERRα)是与癌症预后不良相关的细胞能量代谢的中心调节因子。在此，研究者细化了ERRα在焦亡途径和糖酵解代谢中的致癌作用。

ERRα和HIF-1α的相互作用用共免疫沉淀法验证。ERRα和NLRP3的转录结合位点通过双荧光素酶报告基因实验和靶点和标记切割(CUT&Tag)确定。通过流式细胞术、透射电镜、扫描电镜、细胞mitto应激试验和细胞外酸化率分析，探讨ERRα对大鼠热亡途径和糖酵解代谢的影响。这些实验结果在子宫内膜癌(EC)衍生的类器官和裸鼠中得到进一步证实。此外，利用the Cancer Genome Atlas和Gene expression Omnibus数据库分析errα相关焦亡基因的表达。

在低氧微环境下，高表达的ERRα可结合NLRP3启动子，抑制caspase-1/GSDMD信号通路，降低炎性小体活化，增加抗焦亡能力，从而导致癌细胞对顺铂产生耐药性。此外，ERRα激活糖酵解限速酶，在EC中架起糖酵解代谢和焦亡的桥梁。这一现象在ec衍生类器官和裸鼠中得到进一步证实。CUT & Tag测序和Cancer Genome Atlas数据库分析显示，ERRα参与糖酵解和程序性细胞死亡，导致EC进展。

雌激素相关受体α (ERRα)在焦亡中表达调控的分子机制

图片来源： https://doi.org/10.1186/s13046-023-02834-7

综上所述，低氧微环境触发ERRα的高表达，通过直接靶向NLRP3启动子3 ' -ACA ACT TGA ACA CGG AAA CG-5 '序列，抑制下游焦亡信号通路，增强细胞对焦亡的抗性。此外，ERRα的过表达通过糖酵解的重编程参与了EC的恶性进展，并伴随着细胞外酸化速率的增加，从而导致EC细胞对焦亡和顺铂化疗的耐药。这些发现强调了ERRα在化疗耐药中的作用机制涉及调节细胞焦亡信号通路，这是一个潜在的新的临床治疗靶点。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Pingping Su et al. ERRα promotes glycolytic metabolism and targets the NLRP3/caspase-1/GSDMD pathway to regulate pyroptosis in endometrial cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Oct 20;42(1):274. doi: 10.1186/s13046-023-02834-7.