STTT：华西医院科学家发明可修复血脑屏障的纳米药物，可快速清除阿尔茨海默病毒蛋白、改善认知！

近年来的研究证据显示，血脑屏障在阿尔茨海默病（AD）的发生和进展中可能发挥重要作用，血脑屏障的功能障碍能够通过病理级联反应驱动AD，例如血管周围β淀粉样蛋白（Aβ）沉积，而低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的定位从内皮细胞转移到周细胞，这种细胞特异性重新分布损害了Aβ清除能力，并促进神经血管解偶联病理。

内皮细胞LRP1在Aβ清除中发挥重要作用，它的表达水平随年龄增长而下降，而它的下降与血脑屏障受损和认知功能障碍密切相关。因此，对内皮细胞LRP1水平的适当调节可能是阻止AD进展的一种途径。

在最近的《信号转导与靶向治疗》（STTT）杂志上，四川大学附属华西医院的研究团队发表了一项最新研究成果[1]，他们开发了一种多价纳米药物A40-POs，可以以中等亲和力结合LRP1，使LRP1偏向于转胞吞途径，从而上调其表达，促进Aβ的清除，避免了以高亲和力结合LRP1激活内吞途径，而导致受体降解，水平下降。

在AD小鼠模型中，这种干预可以在2小时内使脑内Aβ水平显著减少45%，并且空间学习和记忆能力显著改善，持续长达6个月。

为了充分了解血脑屏障LPR1在Aβ运输中的作用，研究人员比较了APP/PS1转基因小鼠和野生型小鼠中LPR1与其他标志物，以及Aβ的表达。他们发现，APP/PS1小鼠大脑内Aβ沉积随着年龄增加越来越严重。APP/PS1小鼠年轻时，LRP1主要位于内皮细胞（CD31）上，与Aβ高度共定位，而随着年龄增加，LRP1逐渐转移至周细胞（CD146）。

LRP1介导的运输过程会因运输物质与受体之间的结合强度，即亲和力不同而向不同的途径发展。

高亲和力结合会促使受体聚集，并招募磷脂酰肌醇结合的网格蛋白组装蛋白（PICALM），从而启动网格蛋白介导的内吞作用，并通过Rab5在初级内体中进行分选。这一途径通常会导致进入溶酶体降解，从而减少膜表面可用于后续运输的LRP1数量。

中等亲和力结合则会结合PACSIN2，这是一种F-BAR结构域的膜重塑蛋白，能够生成并稳定连接管腔面与基底面的管状运输结构。这种非常规的转胞吞途径绕过了内体-溶酶体系统，使LRP1携带的物质可以快速运送至脑实质，不被降解，在外排时进入血液循环。

也就是说，这两种机制在功能上具有相反的结果，PACSIN2介导的管状运输能够维持Aβ的清除能力，而Rab5依赖性溶酶体路径则会使膜LRP1水平下降，并可能加速Aβ的聚集。而决定走向哪种机制的关键就在于亲和力的差异。

在APP/PS1小鼠中，Aβ沉积随年龄的增加对应了LRP1和PACSIN2水平的下降，以及Rab5水平的增加，在6-12月龄之间尤为显著。在AD患者中的易损神经元中也观察到过Rab5的增加。

结合上述发现，研究人员提出了一个假设，如果能重新激活PACSIN2途径，让LRP1恢复转胞吞途径，是否就能清除Aβ、修复血脑屏障？于是，研究人员开发了一种多价纳米药物，即一个纳米粒子搭载多个配体，可以同时与多个受体结合，他们选择的配体是名为angiopep-2的肽，可以靶向受体LRP1，穿透血脑屏障。

通过理论计算，研究人员确定了搭载配体的数量为40个，这是在AD模型中LRP1表达下降的情况下，仍能维持中等亲和力的最佳配体密度，因此这种多价纳米药物被命名为A40-POs。

研究人员将接受A40-POs治疗的AD小鼠设置为实验组，同时设置了4个对照组，分别是接受磷酸缓冲液、angiopep-2单体、不搭载配体的A0-POs和大量搭载配体的A200-POs治疗的AD小鼠。

Aβ清除方面，注射A40-POs后2小时，小鼠脑内Aβ浓度从8603.6 ng/mL降至4236.3 ng/mL，减少约45%，血浆Aβ浓度则从85.3 ng/mL增至673.5 ng/mL，增加约8倍，表明脑内Aβ被有效转运，外排到血液中。对大脑的成像扫描验证了同等水平的Aβ减少。

血脑屏障修复方面，实验组小鼠的LRP1重新定位于内皮细胞，与CD31的共定位恢复至野生小鼠型水平，PACSIN2水平增加，Rab5下降。LRP1在血管壁呈簇状分布，表明存在稳健持续的转胞吞作用。

认知功能方面，Morris水迷宫实验显示，实验组小鼠学习速度加快，寻找平台时间缩短，表现与野生型小鼠相当，并且这种改善持续了至少6个月。另外，实验组在筑巢和蔗糖偏好实验中表现更好，这代表了生活质量提高。

综上所述，这项研究表明，以血脑屏障LRP1为靶点，使用多价纳米药物可以修复血脑屏障，加强Aβ清除，改善AD相关认知障碍。这一干预思路不再只是关注如何绕过血脑屏障进行药物运输，而是将血脑屏障作为可修复的“病灶”，实现治疗效果。研究人员提出，这不仅是AD治疗的新方向，也可能成为神经系统疾病治疗的新范式。

参考文献：

[1] Chen, J., Xiang, P., Duro-Castano, A. et al. Rapid amyloid-β clearance and cognitive recovery through multivalent modulation of blood–brain barrier transport. Sig Transduct Target Ther 10, 331 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02426-1