2025年9月Science期刊精华

2025年9月份即将结束，9月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.破解 "暗基因组" 密码！Science：发现一类能感知环境机械特性的特殊 DNA 片段

DOI: 10.1126/science.adl1988

杜克大学的研究团队在《科学》杂志发表的最新研究中，借助 CRISPR 技术在占基因组 98% 的 "暗基因组" 中，发现了一类能感知环境机械特性的特殊 DNA 片段——"机械增强子"（mechanoenhancers）。这些此前未被深入标注的序列，能精准调控细胞对周围组织刚度的响应，为纤维化、癌症等与组织机械特性异常相关的疾病开辟了全新治疗路径。

细胞的功能与命运不仅由基因本身决定，更深受周围微环境的影响。此前，科学家已明确激素、细胞因子等化学信号可通过表观遗传调控基因表达，但组织刚度、外力等物理机械信号如何影响细胞功能，其深层机制始终模糊不清。"机械刺激是细胞生长、死亡、分化等基础过程的关键调节因子，在组织发育、衰老及纤维化、肿瘤形成等病理过程中至关重要，" 杜克大学生物医学工程系教授 Charlie Gersbach 指出，"但这些物理信号如何转化为细胞内的基因调控指令，一直是未解之谜。"

基因组中仅 1%-2% 的序列负责编码蛋白质，其余 98% 的 "暗基因组" 曾被认为是 "无用片段"。如今研究证实，这些区域中藏有大量基因 "增强子"，能像开关一样调控基因表达强度。"问题在于，我们一直缺乏工具定位这些增强子的位置、明确它们调控的基因，以及它们如何响应细胞与环境的相互作用，" 杜克大学儿科教授 Gregory E. Crawford 补充道。

为破解这一难题，Gersbach 与 Crawford 团队联合机械生物学专家 Brent Hoffman 副教授，在博士后 Brian Cosgrove 的带领下展开研究。他们制备了弹性模量分别为 1 kPa（模拟柔软结缔组织）和 50 kPa（模拟肌肉组织或纤维化病灶）的聚酰胺水凝胶，将人包皮成纤维细胞（HFF）和肺上皮癌细胞（A549）分别培养在这些凝胶上，仅 20 小时后就观察到显著变化：HFF 细胞中有 4009 个基因表达改变，A549 细胞中有 221 个基因表达改变，同时基因组中近 5 万个区域的染色质可及性发生变化，其中约 23% 的变化出现在 HFF 细胞中，15% 出现在 A549 细胞中。更关键的是，两种细胞共有的 76 个差异表达基因中，包含 CYR61、CTGF 等已知受机械信号调控的经典基因，证实了机械环境对基因组的直接影响。

2.Science：为人类细胞优化的桥接重组酶使得大规模的可编程DNA重排成为可能

DOI: 10.1126/science.adz0276

数十年来，基因编辑科学一直局限于对人类DNA进行小型精确编辑，类似于纠正遗传密码中的拼写错误。Arc研究所的研究人员正在通过一种通用基因编辑系统改变这一范式，该系统允许对完整的基因组"段落"进行剪切和粘贴，重新排列整个"章节"，甚至重构基因组"手稿"的整个"篇章"。

在《科学》杂志上发表的一篇论文中，研究团队展示了如何将桥接重组酶（Bridge recombinase）技术应用于人类细胞。这一进展使科学家能够操控大的基因组区域（测试长度可达100万个碱基对），通过插入新基因、删除整个基因簇或倒置调控序列来实现。

"桥接重组酶可以通过为每个患者群体提供一种多功能药物，而非数千种个体化治疗，来改变我们创造基因疗法的方式，"该研究的资深作者、Arc研究所核心研究员、加州大学伯克利分校生物工程系教员Patrick Hsu表示。"凭借移动和重塑整个遗传区域的能力，我们可以在进化运作的尺度上设计生物学，并将这些能力应用于解决复杂疾病。"

3.Science：新研究揭示长寿如何代代相传

DOI: 10.1126/science.adn8754

在一项新的研究中，霍华德-休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区高级课题组负责人Meng Wang及其团队研究长寿机制。他们发现，通过过表达秀丽隐杆线虫溶酶体中的一种酶，能将线虫寿命延长高达60%。该研究发表于《科学》杂志。

但出人意料的是，该团队发现未经过基因改造的子代线虫寿命仍长于正常水平。当他们将这些长寿线虫与未过表达该酶的"野生型"线虫杂交（一种用于清除任何基因操作的常规实验程序）时，观察到后代寿命也长于普通线虫。这种长寿标志似乎以某种方式代代相传，甚至持续到第四代。

在这项新的研究中，Wang团队揭示了促进长寿的线虫溶酶体变化，如何通过组蛋白（在组织和调控DNA中起关键作用的蛋白质）从体细胞传递到生殖细胞。

在生殖细胞中，这些组蛋白信使引起线虫表观基因组的修饰（表观基因组是一系列调控基因表达的化学标签），使得溶酶体变化能够在不变更底层DNA的情况下代际遗传。

这项发现的深远影响远超长寿范畴。表观遗传修饰能帮助生物应对多种环境压力（从饮食变化到污染物暴露再到心理压力），而这项新研究展示了这些优势如何从亲代传递给子代。

"人们总认为遗传信息存在于细胞核内，但现在我们证明组蛋白可以从一个位置移动到另一个位置。如果组蛋白携带任何修饰，就意味着表观遗传信息将在细胞间传递，"Wang表示，"这真正为理解跨代效应提供了机制解释。"

4.Science：预防收缩力减退引起的成纤维细胞扩张可减轻扩张性心肌病

DOI: 10.1126/science.adv9157

修复心脏损伤的细胞——成纤维细胞，可能在特定心脏病症中引发心脏僵硬和纤维化的恶性循环。扩张型心肌病是导致心力衰竭的主要原因之一，其病因一直被认为源于心肌细胞的功能缺陷。但心脏是一个由多种细胞类型相互作用的复杂系统。一项发表在《科学》杂志上的研究重新审视了成纤维细胞的作用，发现它们可能加剧了这种疾病。

"我们发现，那些在其他方面正常的成纤维细胞并非像在几乎所有其他疾病环境中那样，仅仅分泌细胞外基质蛋白，"该研究的资深作者、华盛顿大学医学院和华盛顿大学工程学院生物工程系副教授Jen Davis解释道。"相反，它们正在用自己的细胞体来'支撑'住心脏，这导致了器官的僵硬。随着心脏衰弱和扩大，它们开始产生过量的纤维化组织。"

研究团队在实验室模型中证明，关闭这些异常成纤维细胞中的一个信号通路可以恢复心脏功能。这一发现可能具有治疗意义。

5.Science：空气污染物促进路易体痴呆

DOI: 10.1126/science.adu4132

在一项新的研究中，约翰霍普金斯医学院的一个研究团队表示，他们揭示了空气污染与路易体痴呆发病风险增加之间可能存在的分子关联。这些发现进一步充实了日益增长的证据体系，表明环境因素如何引发大脑中有害的蛋白质变化，从而导致神经退行性变。

路易体病是一组以大脑中α-突触核蛋白异常积聚为特征的神经退行性疾病。这些被称为路易体的蛋白质团块是帕金森病和路易体痴呆的标志性病理特征。

该研究的主要调查员、约翰霍普金斯大学医学院神经病学副教授、约翰斯·霍普金斯细胞工程研究所成员Xiaobo Mao博士指出，这项发表在《科学》杂志上的研究建立在长达十年的研究基础之上，该研究一直将暴露于细颗粒物空气污染（PM2.5）——来自工业活动、住宅燃烧、野火和汽车尾气的微小颗粒——与罹患这些疾病的高风险联系起来。

在他们这项新研究中，Mao团队发现，将小鼠暴露于PM2.5会触发异常α-突触核蛋白团块的形成。这些有毒的蛋白质聚集体与在路易体痴呆患者大脑中发现的团块具有关键的结构和疾病相关特征。

"我们发现了一种在暴露于空气污染后形成的新型路易体毒株，"Mao说。"通过定义这种毒株，我们希望能为未来旨在减缓以路易体为标志的神经退行性疾病进展的药物建立一个特定的靶点。"

6.Science：肠道内表面的细胞通过相互拉扯清除较弱的细胞

DOI: 10.1126/science.adr8753

肠道内表面的细胞每几天就会更新一次。但这是如何发生的呢？人们过去一直认为，细胞离开肠道表面是因为多余的细胞被推挤出去。

在《科学》杂志上，来自Hubrecht研究所和AMOLF的研究人员表明，这种看法并不正确。实际上，情况恰恰相反：这些细胞并非相互推挤，而是相互拉扯。这些拉力导致最弱的细胞被清除。这一认识为我们理解肠道功能失调如何导致疾病或感染提供了新的视角。

普遍的看法如下：肠道表面的老旧和功能失常的细胞，就像配送中心传送带上的包裹一样，移动到出口。随着细胞的积累，它们相互"推挤"从而被排出。但事实并非如此。研究人员Daniel Krueger和Kasper Spoelstra发现，细胞并非处于压力之下，而是处于张力之中。这种张力源于细胞彼此之间的"拉扯"。这好比一场拔河比赛，只不过参与者是细胞和它们的邻居。事实证明，这场"拔河"游戏对于确定哪些细胞最弱、因而需要离开肠道至关重要。

7.Science：肾细胞中的雌激素受体丧失可能引发先兆子痫

DOI: 10.1126/science.adp4629

由佛罗伦萨大学领导的研究人员报告称，雌激素调节的肾脏祖细胞塑造了小鼠的妊娠适应，而雌激素受体α信号传导的失败会引发先兆子痫、母体肾损伤以及后代对高血压和慢性肾脏病的易感性。

先兆子痫影响约5% 的妊娠，并与母亲及其子女晚年发生高血压和慢性肾脏病（CKD）相关。CKD影响全球超过10% 的人口，并增加心血管健康风险。男性与CKD进展更快相关，而绝经后或卵巢切除女性体内女性激素的丧失则与更高的CKD和心血管事件发生率有关。研究人员希望确定CKD进展中的性别差异是否可能与肾脏为适应妊娠所施加的工作负荷而发生的结构改变有关。

在这项发表于《科学》杂志的研究中，研究人员使用谱系追踪和单细胞RNA测序来检验肾脏祖细胞中的雌激素信号是否支持足细胞生成并调节对肾小球损伤和先兆子痫的易感性。

动物实验使用了在肾脏祖细胞中选择性缺失雌激素受体α（ERα）的雌性小鼠，并以雄性小鼠作为野生型对照。人体研究部分包括原代人类肾脏祖细胞培养、人类肾活检组织分析，以及来自孕妇（但非健康对照）的尿液来源的肾脏祖细胞培养。

小鼠研究显示，青春期后雌性小鼠拥有更大量的肾脏祖细胞库，这些细胞迁移至肾脏的过滤单位（肾单位）并成熟为足细胞。

8.Science：抵抗素样分子γ攻击心肌细胞膜，促进室性心动过速

DOI: 10.1126/science.adp7361

发表于《科学》杂志的一项研究发现，中性粒细胞产生的防御蛋白"抵抗素样分子γ"（Relmy）会在心脏病发作后对心肌细胞造成穿孔。这会促进危险、快速且不规则的心律（心律失常）以及心脏细胞死亡。马萨诸塞州总医院放射科和系统生物学中心的Nina Kumowski医学博士是第一作者，该中心的Matthias Nahrendorf医学博士是资深作者。

在心肌梗死（MI）中，心脏动脉阻塞导致心肌细胞供氧不足。这损害了它们维持稳定心律的能力，并可能引发一种危险、不稳定的心律（心律失常），称为室性心动过速（VT）和心室颤动（VF）。VT和VF都是严重的心律失常，可在几分钟内导致心脏骤停和死亡。VT时，心脏跳动非常快，但节律是协调的。VF时，心律是混乱且不协调的。

大多数心律失常发生在心肌梗死后的48小时内，并与大量免疫细胞浸润心脏组织同时发生。研究人员对这些免疫细胞如何促进心律失常产生了兴趣。

研究团队发现，被大量招募到梗死区（因供氧中断而产生的死组织区域）的中性粒细胞会上调编码"抵抗素样分子γ"（RELMy）蛋白的基因"Retnlg"。

他们还在人类梗死心脏组织中发现了可比对的基因"RETN"。当从小鼠的中性粒细胞中去除这种蛋白后，心肌梗死后的心律失常负担减轻了12倍。

9.Science：揭示大脑如何利用物体来寻找方向

DOI: 10.1126/science.adu9828

我们通常将自身的方向感视为理所当然，直到失去它为止。当我们在自然环境中或陌生城市里迷路时，眼睛和大脑会迅速启动，寻找能告诉我们所在位置的熟悉物体。然而，大脑在辨别方向时如何将物体与背景区分开来，在很大程度上一直是个谜。一项新研究为这一过程提供了宝贵的见解，并可能对阿尔茨海默病等导致定向障碍的病症产生启示。该研究发表于《科学》杂志。

来自麦吉尔大学神经研究所-医院和哥廷根大学医学中心的科学家们进行了一项小鼠实验，使用超声成像来测量和记录大脑活动。他们向小鼠展示了视觉刺激，这些刺激要么是一个物体，要么是一张不显示任何特定物体的杂乱图像。

他们发现，当小鼠注视物体时，有少量脑区会特别活跃。这些脑区位于一个名为"后下托"的脑区中，该区域专门负责追踪动物在任何特定时刻所面对的方向。每个方向都会激活后下托中的特定细胞。

10.Science：催产素信号调节早期生活中的母性行为

DOI: 10.1126/science.ado5609

成年后我们形成的人际关系，常常与我们幼时和父母的关系相呼应。根据当代心理学最具影响力的理论之一——依恋理论，这并非巧合：婴儿与主要照顾者之间的依恋关系塑造了孩子未来的社会联结。然而，人们对童年依恋背后的生物学机制知之甚少，这主要是因为很难在自然状态下研究幼年的大脑。

现在，魏茨曼科学研究所Ofer Yizhar教授实验室的科学家们开发出一种新的非侵入性研究方法，能够在不妨碍幼鼠自然行为的情况下，抑制其大脑深处特定神经细胞的活动。

利用这种方法，研究人员调查了催产素的作用。催产素是一种由大脑神经细胞释放的短蛋白。虽然大多数催产素研究都集中在成人身上，但这项新发表在《科学》杂志上的研究表明，催产素也塑造了幼鼠的社会行为，并可能是生命早期出现的性别间情感差异的基础。

催产素有时被称为"爱情激素"，曾被认为仅能促进成人的社交性。然而，随着时间的推移，人们清楚认识到它的作用远为复杂：在某些情况下，它会加剧与爱相去甚远的行为和情绪，如焦虑或攻击性。（生物谷Bioon.com）