再次发力！龙年曹雪涛团队连发2篇PNAS及Nature子刊
来源：生物探索 2024-02-17 10:58
研究显示Setd2通过磷脂重塑作为T细胞介导的自身免疫的表观遗传制动器，提示治疗神经炎症性疾病的潜在靶点。
中国医学科学院/北京协和医学院/海军军医大学/南开大学曹雪涛团队在PNAS 在线发表题为“Methyltransferase Setd2 prevents T cell–mediated autoimmune diseases via phospholipid remodeling”的研究论文，该研究发现Setd2，一种组蛋白H3K36三甲基转移酶，抑制Th17的发育，但通过磷脂重塑促进iTreg细胞极化。机制上，Setd2通过直接催化Lpcat4基因启动子H3K36me3，在T细胞中上调溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶4 (lysophatidylcholine acyltransferase 4, Lpcat4)的转录表达。
Lpcat4介导的磷脂酰胆碱PC(16:0,18:2)的产生反过来限制内质网应激和氧化应激。这些变化降低了HIF-1α的转录活性，从而抑制了Th17，但增强了Treg的发育。与这一调节模式一致，由于Th17/Treg细胞分化不平衡，T细胞缺乏Setd2会加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的神经炎症和脱髓鞘。总之，该研究显示Setd2通过磷脂重塑作为T细胞介导的自身免疫的表观遗传制动器，提示治疗神经炎症性疾病的潜在靶点。
另外，2024年2月12日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Nature Communications 在线发表题为”EFHD2 suppresses intestinal inflammation by blocking intestinal epithelial cell TNFR1 internalization and cell death“的研究论文，该研究报道了EF-hand结构域蛋白D2 (EFHD2)，在正常肠组织中高表达，但在溃疡性结肠炎患者的肠活检样本中表达降低，保护肠上皮免受TNF诱导的IEC凋亡。EFHD2抑制TNF诱导的原发性IECs和肠类器官(enteroid)的凋亡。IECs中缺乏Efhd2的小鼠表现出过度的IEC死亡和加重的实验性结肠炎。机制上，EFHD2与Cofilin相互作用，抑制Cofilin磷酸化，从而阻断TNF受体I (TNFR1)内化，抑制IEC凋亡，从而保护肠道免受炎症。该研究发现加深了对EFHD2作为膜受体运输的关键调节因子的理解，为死亡受体信号和自身炎症疾病提供了见解。
病理性自身免疫是由表观遗传、代谢和免疫因子之间复杂的相互作用调节的。T细胞功能障碍是自身免疫发病的重要媒介，促进多发性硬化症(MS)等神经炎性疾病。在不同病理生理条件下，表观遗传和代谢程序之间的交叉对话已成为T细胞命运和功能调节的一个主题。然而，表观遗传修饰因子影响编码代谢酶的基因以决定T细胞分化的具体机制尚不清楚。剖析表观遗传学和T细胞代谢程序之间的相互作用将有助于更好地理解自身免疫性疾病的发病机制，并促进疾病干预策略的发展。
代谢网络在决定T细胞增殖、激活、分化和存活方面发挥着不同的作用。效应T细胞主要依靠糖酵解和脂肪酸合成来实现分化、功能和存活，而Treg细胞则依赖于氧化磷酸化(OXPHOS)和脂肪酸氧化(FAO)。代谢重编程涉及糖酵解及谷氨酰胺解，脂质合成与自身免疫性疾病和肿瘤中的T细胞功能障碍密切相关。脂质代谢已成为T细胞命运和功能的关键调节因子，并与癌症和自身免疫的发病机制密切相关。特别是磷脂酰胆碱(PC)是细胞膜中最丰富的磷脂，并通过塑造膜组成和流动性与炎症过程有关。溶血磷脂酰转移酶(LPCATs)催化溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为PC，是磷脂重塑的关键。然而，LPCATs介导的磷脂酰胆碱代谢重编程和磷脂重塑是否与T细胞极化和Th17/Treg平衡的协调有关尚不清楚。
Setd2促进PC(16:0, 18:2)的产生，限制内质网应激和氧化应激反应（Credit: PNAS）
表观遗传重塑在免疫和炎症中起着关键作用。染色质结构和功能的调节已成为协调T细胞分化程序的关键机制。编码效应细胞因子和决定谱系的转录因子的基因受到表观遗传机制的动态控制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。H3K36甲基化是一种与活性转录相关的组蛋白修饰，与免疫和炎症有关。然而，Th17/Treg细胞分化过程中H3K36的动态重编程与自身免疫性炎症之间的联系尚不清楚。
Setd2是哺乳动物中唯一已知的H3K36三甲基转移酶(H3K36me3)，与免疫、发育和病理过程有关，包括抗病毒反应、肠上皮完整性和胚胎细胞发育。迄今为止，Setd2在协调T细胞平衡中的作用及其与代谢调节的联系尚不清楚。该研究报道了Setd2通过磷脂重塑控制Th17/Treg细胞平衡的作用，从而增加了对T细胞依赖性自身免疫中表观遗传学和代谢之间相互作用的见解。
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