Proc Natl Acad Sci U S A：科学家揭示2型肺泡上皮细胞的药理扩张促进再生下气道修复
来源：生物谷原创 2024-05-12 10:16
本研究开发的NZ- 97，是一种局部给药和肺持久性DPP4抑制剂，在未来的治疗开发中具有很好的前景。
组织内的成体干细胞群，包括造血干细胞、肠道干细胞和神经干细胞，对于正常组织稳态和损伤后的组织修复是必不可少的。调节内源性干细胞增殖和分化的类药物小分子已成为研究的基本工具和有希望的治疗候选者。最近的研究表明，肺泡的常驻干细胞群是2型肺泡上皮细胞(AEC2，也称为AT2)，AEC2s具有分泌表面活性剂的特殊功能，也不对称地产生1型肺泡上皮细胞(AEC1，也称为AT1)，这是一种大的鳞状上皮细胞类型，具有高表面积，负责气体交换到附近的毛细血管。
在正常情况下，AEC2s循环缓慢，但在损伤时增殖增强，以重建基底膜和上皮屏障功能。然而，在疾病的背景下，AEC2s已被证明是耗尽或不足的，这被认为在疾病病因中发挥作用。例如，AEC2s是SARS- CoV- 2靶向的主要细胞类型，在严重患病个体中数量减少。同样，AEC2s和其他附近细胞类型的增殖潜能衰竭被假设为慢性阻塞性肺疾病(COPD)进展的一个促成因素。最后，有证据表明AEC2s的耗竭和功能障碍在特发性肺纤维化(IPF)和其他间质性肺疾病(ILDs)中发挥核心作用。
为了支持这一假设，最近已有研究表明，增加AEC2s的增殖能力对啮齿动物纤维化模型具有保护作用。总之，这些数据表明，恢复肺部疾病中丢失的AEC2s的药物可能作为广泛促进修复的治疗药物。在这里，研究者使用细胞筛选来确定一个重新利用的药物类别，促进AEC2扩增，在几种肺损伤小鼠模型中具有保护作用，并导致合成具有治疗潜力的肺靶向类似物。
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2400077121
近日，来自美国斯克里普斯研究所化学系的研究者们在Proc Natl Acad Sci U S A杂志上发表了题为“Pharmacological expansion of type 2 alveolar epithelial cells promotes regenerative lower airway repair”的文章，该研究揭示了DPP4作为2型肺泡上皮细胞扩增的中心调节因子，并为广泛刺激肺部疾病的再生修复提供了一种有希望的治疗方法。
2型肺泡上皮细胞(AEC2s)是成人肺中的干细胞，有助于下气道修复。促进这些细胞选择性扩张的药物可能刺激受损肺泡上皮的再生，这是几种肺部疾病的病因决定事件。从药物重组文库ReFRAME的高含量成像筛选中，研究者发现二肽基肽酶4 (DPP4)抑制剂，广泛使用的2型糖尿病药物，选择性地扩大AEC2s，并在几种肺损伤小鼠模型中广泛有效。
DPP4抑制扩展小鼠和人AEC2s
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2400077121
作用机制研究表明，除了肠促胰岛素激素外，蛋白酶DPP4还降解IGF- 1和IL- 6，这是AEC2扩张的重要调节因子，其水平在药物治疗后在肺腔室中升高。为了在充分药物暴露的情况下选择性靶向肺中的DPP4，研究者开发了NZ- 97，一种局部递送的肺持久性DPP4抑制剂，广泛促进了小鼠肺损伤模型的疗效，具有最小的外周暴露和良好的耐受性。这项工作揭示了DPP4作为AEC2扩增的中心调节因子，并为广泛刺激肺部疾病的再生修复提供了一种有希望的治疗方法。
NZ- 97，一种典型的肺保留治疗候选者，用于治疗肺部疾病
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2400077121
综上所述，研究者发现DPP4抑制增加了肺中IL- 6和IGF- 1的水平，确定它们是肺泡生态位中AEC2扩张的中心调节因子。虽然不能排除其他DPP4底物的相关作用，但研究表明，敲除IL- 6或IGF- 1几乎完全中和DPP4抑制剂诱导的AEC2s扩增。
本研究开发的NZ- 97，是一种局部给药和肺持久性DPP4抑制剂，在未来的治疗开发中具有很好的前景。这项工作为进一步探索DPP4在调节其他干细胞和祖细胞群中的利基特异性作用提供了一个框架，并进一步证明了使用综合重新定位的药物收集来快速确定改变细胞命运的新机制和加快药物开发时间表的效用。(生物谷 Bioon.com）
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