逆转肥胖引起的疾病风险！这种人体内天然就有的肽有望带来全新治疗策略！

目前，肥胖人群正以惊人的速度增长。据估计，到2025年全球将有10亿成年人和2.06亿儿童患有临床意义上的肥胖症。肥胖在脂肪组织中表现为新陈代谢发生剧烈而复杂的变化，促炎性白细胞的异常积累，并导致全身慢性低度炎症。然而，尽管我们知晓肥胖是许多疾病如2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝病等的诱因，但肥胖引发的炎症如何驱动这些疾病的病理学发展，我们却知之甚少。

近日，伯明翰大学炎症与衰老研究所和心血管科学研究所的研究团队在Clinical and Experimental Immunology上发文“PEPITEM modulates leukocyte trafficking to reduce obesity-induced inflammation”表明，一种名为PEPITEM的肽可以逆转肥胖带来的变化，降低2型糖尿病和其他肥胖相关疾病的风险。

图1 研究成果（图源：[1]）

PEPITEM天然存在于人体之中，是B细胞分泌的一种蛋白水解衍生肽。由伯明翰研究人员在2015年首次发现。在相关论文“Homeostatic regulation of T cell trafficking by a B cell–derived peptide is impaired in autoimmune and chronic inflammatory disease”中，研究人员描述了PEPITEM在脂联素-PEPITEM通路中的角色：

在炎症期间，淋巴细胞会被募集到组织中去，但不受控制的T细胞募集是致病性的，将会导致慢性疾病。脂联素（Adiponectin）是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽，能够影响代谢和免疫途径，包括炎症反应期间白细胞的募集。在脂联素-PEPITEM通路中，脂联素将结合B细胞上的脂联素受体，诱导B细胞分泌PEPITEM，PEPITEM与内皮细胞上的受体钙粘蛋白15（cadherin-15）结合后，促进内皮细胞鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine-1-phosphate，S1P）的合成和释放，进而针对性地抑制T细胞的运输，同时不影响到其他白细胞的募集。

随着年龄增长，B细胞上脂联素受体的表达以及脂联素诱导的PEPITEM分泌都会减弱，一定程度上解释了免疫衰老。与健康人群相比，患有1型糖尿病或类风湿性关节炎的患者的这一通路受损，血清中循环的PEPITEM也有所减少。而外源性PEPITEM治疗则能够恢复这些患者对T细胞运输的控制，以及在一些人为引起的炎症反应期间，能够减少小鼠模型中T细胞向组织的募集。

图2 脂联素-PEPITEM通路（图源：[2]）

在最新发表的研究中，研究人员使用动物模型来测试由缓释泵外源输入的PEPITEM是否可以预防或逆转高脂肪饮食对胰腺的影响。结果表明，不论是正在经历高脂肪饮食的小鼠，还是之前有过高脂肪饮食经历的小鼠，PEPITEM的输入在不影响胰腺中胰岛的数量的前提下，都显著抑制了胰岛的扩张，此外，PEPITEM还显著减少了免疫细胞向各种组织的迁移。

图3 PEPITEM显著抑制胰岛扩张（图源：[1]）

领导该研究团队的Asif Iqbal博士表示：“令人兴奋的是，这些结果向我们表明，PEPITEM可以预防和逆转肥胖对新陈代谢的影响。接下来我们计划将这些结果转化为可用于人类的治疗方案。”

PEPITEM的发现者、伯明翰心血管科学研究所的Ed Rainger教授评价  说：“PEPITEM是一种天然存在的肽。我们已经证明它对多个器官有影响，现在我们首次证明了PEPITEM在这个不完全由免疫系统独立驱动的疾病过程模型中富有影响力。”

研究团队对PEPITEM寄予厚望。目前，伯明翰大学企业已经提交了涵盖PEPITEM组合物和治疗用途的专利申请，现在，又提交了一份涵盖了其在预防或治疗肥胖相关炎症性疾病中用途的进一步申请，包括慢性低度全身炎症和胰腺β细胞损伤。