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Mol Cell:我国科学家揭示PRMT7的精氨酸单甲基化控制MAVS介导的抗病毒先天免疫机制

  1. HSV-1
  2. PRMT7
  3. RIG-I
  4. RLR
  5. SMURF1
  6. VSV
  7. 仙台病毒
  8. 先天免疫
  9. 精氨酸甲基化
  10. 线粒体抗病毒信号蛋白
  11. 肺部成纤维细胞
  12. 骨髓衍生性树突细胞

来源:本站原创 2021-09-22 18:06

研究人员证实PRMT7在体外和体内都负向调节MAVS介导的抗病毒先天免疫反应,这显示了PRMT7和PRMT7介导的精氨酸单甲基化在先天免疫中的功能。

2021年9月19日讯/生物谷BIOON/---先天免疫是抵抗微生物感染的第一道防线。在应对RNA病毒感染时,线粒体抗病毒信号蛋白(mitochondrial antiviral signaling protein, MAVS)在先天性抗病毒免疫反应中发挥了重要作用。

精氨酸甲基化是组蛋白和非组蛋白的翻译后修饰(PTM),可以影响许多细胞活动。以前的研究已发现,斑马鱼中一种称为PRMT7(arginine methyltransferase 7, 精氨酸甲基转移酶7)的蛋白负向调节抗病毒先天免疫,从而将精氨酸甲基化与对先天免疫的调节联系起来。然而,它的内在机制在很大程度上仍然是未知的。


在一项新的研究中,中国科学院水生生物研究所研究员肖武汉(XIAO Wuhan)博士及其团队证实PRMT7在体外和体内都负向调节MAVS介导的抗病毒先天免疫反应,这显示了PRMT7和PRMT7介导的精氨酸单甲基化在先天免疫中的功能。相关研究结果近期发表在Molecular Cell期刊上,论文标题为“Arginine monomethylation by PRMT7 controls MAVS-mediated antiviral innate immunity”。

这些作者首先发现,使用一种针对单甲基精氨酸(monomethyl arginine, MMA)蛋白的抗体,很容易在骨髓衍生性树突细胞(BMDC)和小鼠肺部成纤维细胞(mouse lung fibroblast, MLF)中检测到MMA蛋白的动态变化。这表明,MMA蛋白可能参与了RIG-I样受体(RLR)的信号传递。

通过筛选和质谱分析,这些作者发现MAVS在精氨酸52(R52)处发生单甲基化,减少了它与RNA传感蛋白RIG-I(retinoic acid inducible gene I, 视黄酸诱导基因I)的相互作用和聚集物的形成。免疫共沉淀和体外甲基化试验显示,PRMT7催化MAVS在R52处的单甲基化,并阻止MAVS/MAVS和MAVS/RIG-I之间的结合,从而导致MAVS聚集的抑制和随后的激活。

这些作者接下来通过在人类胚胎肾脏293(HEK293T)细胞中过量表达PRMT7或产生PRMT7-/-和MAVS-/-细胞来研究PRMT7的细胞功能,发现在病毒感染后,实时聚合酶链反应(RT-PCR)、磷酸化和二聚化实验表明,PRMT7通过酶促靶向MAVS来负向调节病毒RNA触发的RLR信号传递。


图片来自Molecular Cell, 2021, doi:10.1016/j.molcel.2021.06.004。

此外,这些作者探究了PRMT7对体内抗病毒先天免疫的影响。利用小鼠模型,他们发现Prmt7+/-小鼠对水泡性口炎病毒(VSV)感染的抵抗力更强,并且在对VSV感染的反应中呈现出比Prmt7+/+小鼠更高的干扰素β1(Ifnb1)mRNA水平和更低的VSV-N基因mRNA水平和VSV滴度。

令人惊讶的是,这些作者发现PRMT7可以被自动甲基化,而且在仙台病毒(SeV)感染期间PRMT7蛋白的数量减少,但在单纯疱疹病毒1(HSV-1)病毒感染期间则没有。他们揭示,病毒感染以MAVS依赖的方式诱导PRMT7的蛋白体降解,MAVS将smad泛素化调节因子-1(SMURF1)招募到PRMT7,以催化PRMT7的K48连接的多泛素化。

这些研究结果证实在体外和体内,PRMT7对RLR信号传递的负作用是由MAVS单甲基化介导的。结合之前的研究,这些发现表明,CRISPR/Cas9技术可以用来敲除草鱼中的prmt7基因,以获得抗草鱼呼肠孤病毒(anti-GCRV)品系,这可能有利于水产养殖业。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Junji Zhu et al. Arginine monomethylation by PRMT7 controls MAVS-mediated antiviral innate immunity. Molecular Cell, 2021, doi:10.1016/j.molcel.2021.06.004.

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