Science：我国科学家发现一种人类肠道真菌可以逆转小鼠的肝脏疾病

代谢功能障碍相关性脂肪肝（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD）是全球最常见的慢性肝病，包括它的进行性形式，比如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）。全球约有 25% 的成年人受其影响。MASH 可导致肝硬化和肝癌。目前只有一种药物被批准用于治疗，即甲状腺激素受体β选择性激动剂。目前急需更多的疗法。

肠道微生物群与 MASH 的进展有关，但现有研究主要集中在细菌群落。真菌是肠道生态系统的一个多样化组成部分，但它们在代谢性疾病中的作用仍鲜为人知。以前的研究将肠道真菌与炎症性肠病和酒精性肝病联系起来，主要集中在诸如白色念珠菌（Candida albicans）之类的致病性酵母菌上。

在一项新的研究中，来自中国北京大学的研究人员进行了一项北京大学，以确定肠道驻留丝状真菌是否会影响MASH的进展。为此，他们开发出一种称为FOCUS-G的培养平台，从中国五个地区收集的人类粪便样本中分离出肠道真菌物种。他们利用这种系统共培养出 2,137种真菌菌株。他们发现，一种丝状肠道真菌---尖镰孢菌（Fusarium foetens）---可以逆转小鼠的代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）。这一发现对开发基于微生物组的脂肪肝治疗方法具有重要意义。相关研究结果发表在2025年5月1日的Science杂志上，论文标题为“A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite–CerS6–ceramide axis”。

在无菌小鼠和无特定病原体小鼠中进行的实验测试了口服真菌后的定植、安全性和代谢结果。基因敲除和过表达模型评估了肠道酶 CerS6 在介导保护作用中的作用。遗传、生化和小鼠模型实验确定了尖镰孢菌是一种肠道适应性共生真菌，能够在厌氧条件下稳定地在结肠中定植。

在无菌小鼠和无特定病原体小鼠中，通过喂食管单次给送实现了尖镰孢菌定植。定量 PCR 和荧光原位杂交证实，这种真菌定位于结肠，没有进入血液循环或远处组织。

全基因组测序显示，这种肠道分离菌株形成了一个独特的支系，在基因上与它的环境菌株不同，具有独特的蛋白表达谱。

尖镰孢菌逆转了喂食胆碱缺乏、氨基酸明确、高脂肪饮食的小鼠模型中 MASH 的特征。与对照组相比，接受治疗的小鼠肝脏重量较轻，血浆丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平降低，肝脏甘油三酯和总胆固醇降低。组织学分析显示肝脏脂肪变性、炎症和纤维化有所改善。这些结果在传统模型和无菌模型中相一致。

鉴定肠道真菌介导的宿主代谢性疾病调节

研究人员发现，尖镰孢菌产生一种次级代谢产物 FF-C1，它能直接与神经酰胺生物合成途径中的一种酶——神经酰胺合成酶 6 (CerS6) 非竞争性结合。抑制 CerS6 会降低结肠和血浆中 C16:0 神经酰胺的水平。脂质组分析表明，神经酰胺是因治疗而改变的主要代谢物类型。

肠上皮细胞中 CerS6 功能的缺失会降低尖镰孢菌的治疗效果。过量表达 CerS6 也会阻碍这种保护作用。

在小鼠体内定植了代谢产物缺乏的尖镰孢菌菌株后，施用 FF-C1 可使其恢复疗效，这证实了 FF-C1 的机理作用。FF-C1 改善了另一种喂食 GAN饮食的小鼠模型的肝脏组织学，加强了 CerS6-神经酰胺轴在各种实验系统中的相关性。

这些结果支持了一种尖镰孢菌代谢物在改变宿主脂质代谢以阻止脂肪肝进展方面的机理功能，同时这些结果进一步表明，肠道真菌在宿主代谢调节中可以发挥共生作用。

还需要进行更多的研究，以确定能产生生物活性化合物的其他真菌种类，并确定源自尖镰孢菌的代谢物能否开发成治疗人类代谢疾病的药物。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kai Wang et al, A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite—CerS6—ceramide axis, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adp5540.

Human gut fungus reverses liver disease in mice
https://medicalxpress.com/news/2025-05-human-gut-fungus-reverses-liver.html