Notch信号通路：结构、疾病和治疗

Notch基因大约在110年前被发现。经典研究表明，Notch信号是一条进化保守的途径。Notch受体经历了三次切割，并移位到细胞核中，调节靶基因的转录。Notch信号深入参与多种组织器官的发育和动态平衡，其异常导致癌症和非癌症疾病。然而，最近的研究表明，Notch信号的结果是可变的，并且高度依赖于上下文。

在癌症方面，Notch信号既可以促进肿瘤的发展，也可以抑制各种类型的癌症的发展。Notch靶向治疗在临床试验中的整体表现未能达到预期。此外，Notch突变已被认为是许多癌症免疫检查点阻断治疗的预测性生物标志物。总体而言，需要用新的视角对Notch途径进行整体评估，以启发发现和应用。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-00934-y

近日，华中科技大学研究者在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Notch signaling pathway: architecture, disease, and therapeutics”的综述性文章，在这篇综述中，研究者重点介绍了与Notch信号通路相关的经典和最新发现，以阐明Notch信号通路的历史、结构、调节机制、对生理发育的贡献、相关疾病和治疗应用。Notch信号在肿瘤免疫微环境和肿瘤免疫治疗中的作用也被强调。

Notch信号在器官发育和修复中的作用

作为一种高度保守的信号通路，Notch缺陷会导致严重的胚胎死亡。Notch信号在胚胎发育的早期是活跃的，但在身体发育的成熟阶段维持在较低的水平。在受伤或压力条件下，它也会迅速增加，对发育和损伤修复是必不可少的。

首先，Notch信号促进干细胞和祖细胞的自我更新和去分化，从而维持祖细胞的干性和干细胞库。在这些细胞中，神经干细胞和多能祖细胞是经典的代表。Notch配体和受体的不同组合促进干细胞增殖并抑制终末分化。第二，Notch信号参与了细胞命运的选择。基于Notch配体、受体和细胞富集型转录因子的时空表达，Notch信号诱导前体细胞的固定分化，如心脏前体细胞向心内膜细胞分化，肝母细胞向胆管系细胞分化。

此外，在正常的再生和损伤修复过程中，Notch信号对于维持体内的动态平衡至关重要。Notch信号可以通过侧向抑制来快速调节细胞的动态转化，以维持生理动态平衡，如干细胞和尾细胞在血管生成中的作用。最后，许多配体和受体参与Notch信号，并在不同的器官和组织中有特定的时间和空间表达，尽管后果相似。

非癌症疾病中的Notch信号

Notch信号对机体发育和动态平衡是必不可少的，这表明Notch信号对疾病的发生和发展是至关重要的。大多数由Notch突变引起的遗传病发病率低，缺乏有效的治疗方法。只有少数AGS患者的预后可以通过肝移植得到改善，提示还需要进一步的研究。

大多数由非突变型Notch信号异常引起的疾病呈现相应的发育特征。最近出现了一些有趣的新发现。例如，Notch信号可能与酒精相关的偏好有关，在非酒精性脂肪性肝病中发挥重要作用。

Notch信号在身体发育和损伤修复中的作用

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-00934-y

总之，Notch因子呈现复杂和高度多变的功能，这表明需要对一般机制进行详细的阐述。具有更高疗效和更低细胞毒性的新药以及新的治疗策略是值得研究的。一旦对Notch信号有了完全的了解，它就可以应用于实际的医疗实践，完成让患者受益的早就应该完成的使命。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Binghan Zhou et al. Notch signaling pathway: architecture, disease, and therapeutics Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 24;7(1):95. doi: 10.1038/s41392-022-00934-y.