2023年9月Science期刊精华

2023年9月份即将结束，9月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：操纵线粒体电子流动竟可增免疫系统识别和攻击肿瘤的能力

doi:10.1126/science.abq1053

免疫疗法利用人体自身的免疫系统来对抗癌症，是一种有效的治疗方法，但许多患者对这种疗法没有反应。因此，癌症研究人员正在寻找优化免疫疗法的新方法，以便让它对更多人更有效。如今，在一项新的研究中，来自美国索尔克生物研究所的研究人员发现，操纵线粒体中能量产生的早期步骤可以减少黑色素瘤的生长，并增强小鼠的免疫反应。他们揭示当电子通过线粒体的两条初始路线之一时，免疫细胞识别和杀死肿瘤细胞所需的基因和蛋白就会被激活。相关研究结果发表在2023年9月22日的Science期刊上，论文标题为“Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity”。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abq1053。

电子在线粒体内流动以启动 ATP产生 的主要途径有两种。当这些作者强迫电子只通过这两条途径中的一条时，就会导致一种叫做琥珀酸（succinate）的代谢物过度产生。琥珀酸的积累导致细胞核中免疫基因的表达，并增加了肿瘤表面上一种名为MHC的蛋白的水平。反过来，MHC 水平的升高又使肿瘤细胞更容易被能识别并消灭癌细胞的称为“杀伤性”T 细胞的特异性免疫细胞发现。

虽然这些作者知道肿瘤细胞的代谢状态决定了它们增强的生长特性，但是这一新发现表明，对线粒体电子传递进行相对简单的操纵就能将逃避免疫检测的肿瘤转变为极易受到免疫系统攻击的肿瘤。

2.Science：重大进展！新研究成功破解阿尔茨海默病中大量神经元丧失之谜

doi:10.1126/science.abp9556

在一项新的研究中，由比利时鲁汶大学佛朗德生物技术研究院和英国伦敦大学学院英国痴呆研究所的Bart De Strooper教授以及鲁汶大学佛朗德生物技术研究院的Sriram Balusu博士领导的一个研究团队终于发现了阿尔茨海默病（AD）中的神经元是如何死亡的。相关研究结果发表在2023年9月15日的Science期刊上，论文标题为“Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity”。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abp9556。

近几十年来，神经元一直是科学界讨论的一个主题，这篇突破性的论文阐述了神经元暴露于淀粉样蛋白斑块和tau缠结物时如何启动一种程序化的细胞死亡形式，即所谓的坏死性凋亡（necroptosis）。更重要的是，这些作者能够阻止神经元的死亡，并在这一过程中拯救它们。这一发现为未来的潜在治疗开辟了新的途径。

De Strooper教授说，“这项新的研究揭示了导致神经元丧失的潜在关键因素---一种名为MEG3的RNA基因，以及这种坏死性凋亡过程。这些发现为我们进一步了解这种复杂且经常被误解的疾病的基本机制迈出了重要一步。”

3.Science：重大进展！揭示突触前Ube3a E3连接酶通过下调BMP信号传导促进突触消除

doi:10.1126/science.ade8978

在一项新的研究中，来自日本东京大学的研究人员揭示了突触前 Ube3a E3 连接酶如何移除突触。这一发现有助于为治疗安格曼综合征（Angelman syndrome，也译为天使综合征）找到更好的药物靶标。相关研究结果发表在2023年9月15日的Science期刊上，论文标题为“Presynaptic Ube3a E3 ligase promotes synapse elimination through down-regulation of BMP signaling”。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade8978。

神经元通过电信号沟通，通过神经元之间的连接点---突触---传递信息。出生后，突触的数量会增加。童年时期，大脑开始发育成熟，会移除许多不必要的突触。但有时，神经系统的发育会出现问题，导致发育障碍。

论文第一作者、东京大学助理教授Kotaro Furusawa说，他们的团队有兴趣了解“大脑如何通过遗传信息和外部经验实现功能成熟”。Furusawa和他的团队希望揭示神经发育过程中突触消除所涉及的分子机制，并为安格曼综合征等发育障碍提供新的见解。

4.Science：新研究发现Vg4 T 细胞可以限制炎症性肠病的进展

doi:10.1126/science.adh0301

在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯-克里克研究所、伦敦国王学院以及盖伊和圣托马斯医院等研究机构的研究人员确定了一种在保护和修复健康人体肠道细胞方面发挥着关键作用的特殊免疫细胞的特征。相关研究结果发表在2023年9月15日的Science期刊上，论文标题为“Conserved γδ T cell selection by BTNL proteins limits progression of human inflammatory bowel disease”。

对人结肠γδ T细胞的系统分析。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adh0301。

这些保护性免疫细胞在炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）中被消耗殆尽，使患者容易受到疾病进展和严重并发症的影响。这些发现可能会为这些疾病的患者带来更好的临床管理和治疗方案。

在这项研究之前，弗朗西斯-克里克研究所和伦敦国王学院的研究人员已经确定了健康肠道上皮细胞中能够直接与 Vg4 T 细胞相互作用的分子。因此，在这项新的研究中，他们测试了失去 Vg4 T 细胞与肠道上皮细胞之间的这种正常相互作用是否会导致疾病。

为此，这些作者对相对罕见的携带一个严重限制这种相互作用的基因的个体进行了研究，结果发现，虽然携带这个基因不会增加患上 IBD 的几率，但对于那些已经患上克罗恩病的人来说，这个基因会显著增加疾病进展和出现严重并发症的风险。

他们还观察到，在炎症得到改善的人群中，Vg4 T 细胞功能得到恢复的人比没有恢复的人更不容易复发。这表明，评估 Vg4 T 细胞的状态可能成为一种判断疾病进展的有用生物标志物。

5.Science：开发出植入式电子设备，可用于较早地监测肾脏移植排斥反应

doi:10.1126/science.adh7726

在一项新的研究中，来自美国西北大学的研究人员开发出了首个用于实时连续监测移植器官健康状况的植入式电子设备。这种超薄、柔软的植入设备直接安装在移植的肾脏上，可以检测到与炎症和其他移植排斥反应相关的温度异常。然后，它通过无线方式将数据流传输到附近的智能手机或平板电脑，提醒患者或医生注意。相关研究结果发表在2023年9月8日的Science期刊上，论文标题为“Implantable bioelectronic systems for early detection of kidney transplant rejection”。

生物电子系统的图像。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adh7726。

这些作者在一种接受肾脏移植的小动物模型上测试了这种植入式电子设备，发现它比目前的监测方法提前三周检测到排斥反应的警告信号。由于器官短缺危机导致对器官的需求不断增加，因此器官越来越珍贵。

排斥反应可能发生在移植后的任何时候---移植后立即或数年后发生。这些作者说，排斥反应通常是无声的，患者可能不会出现症状。

论文共同通讯作者、西北大学的Lorenzo Gallon博士说，“我注意到我的许多患者一直感到焦虑---不知道他们的身体是否对移植器官产生了排斥反应。他们可能已经为移植等待了多年，然后终于从亲人或已故捐赠者那里接受了移植。然后，他们的余生都在担心器官的健康。我们的新设备可能提供一些保护，它的持续监测能力可能让他们放心和安心。”

论文共同通讯作者、西北大学生物电子学先驱John A. Rogers说，在排斥事件发生时及时识别是至关重要的。Rogers说，“如果能及早发现排斥反应，医生就能提供抗排斥疗法，改善患者的健康状况，防止他们失去捐献的器官。在最坏的情况下，如果排斥反应被忽视，可能会危及生命。越早发现排斥反应并采取治疗措施越好。我们正是考虑到这一点才开发了这款设备。”

6.Science：发现摄入几丁质会激活哺乳动物的免疫系统、降低体内脂肪含量和抵抗肥胖

doi:10.1126/science.add5649

消化嘎嘣脆的小动物，首先会听到它坚硬的保护层---外骨骼（exoskeleton）---的碾磨声。在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员在小鼠中发现虽然听起来很难吃，但是这种坚硬的外骨骼可能对它们的代谢有好处。相关研究结果发表在2023年9月8日的Science期刊上，论文标题为“A type 2 immune circuit in the stomach controls mammalian adaptation to dietary chitin”。论文通讯作者为华盛顿大学圣路易斯医学院病理学与免疫学助理教授Steven Van Dyken博士。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.add5649。

这些作者在小鼠身上发现消化甲壳素（chitin，昆虫外骨骼以及蘑菇和甲壳类动物外壳中的一种丰富的膳食纤维）会调动免疫系统。活跃的免疫反应与体重增加较少、体脂减少和抵抗肥胖有关。

Van Dyken说，“肥胖是一种流行病。我们吃进体内的食物对我们的生理机能和我们代谢食物的方式有着深远的影响。我们正在根据所了解到的有关免疫系统如何受饮食影响的知识，研究抵制肥胖的方法。”

7.Science：揭示细胞内tPA-PAI-1相互作用决定肝细胞中的VLDL组装

doi:10.1126/science.adh5207

尽管在治疗高胆固醇方面取得了进展，但心脏病仍然是美国人死亡的主要原因。在一项新的研究中，来自美国威斯康星医学院、哥伦比亚大学和Versiti血液研究所的研究人员研究了一种叫做极低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein, VLDL）的胆固醇的作用，他们的发现可能会在未来带来新的治疗选择。相关研究结果发表在2023年9月1日的Science期刊上，论文标题为“Intracellular tPA–PAI-1 interaction determines VLDL assembly in hepatocytes”。论文通讯作者为威斯康星医学院医学助理教授Ze Zheng博士、哥伦比亚大学欧文医学中心的Ira Tabas博士和Versiti血液研究所的Wen Dai博士。

肝细胞内质网胞中的tPA-PAI-1相互作用决定apoB蛋白脂化、VLDL组装和分泌。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adh5207。

有几种形式的胆固醇在人类的血液中循环。通常被称为“坏胆固醇”的胆固醇---低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）---是由一种叫做载脂蛋白B（apoB）的蛋白携带的，它与脂质和蛋白形成结构良好的颗粒。这些颗粒是在血液中运输胆固醇等脂质的稳定载体。这些富含脂质的颗粒主要包括VLDL和LDL。目前用于降低胆固醇的药物可降低LDL水平。虽然大量证据表明控制LDL很重要，但它并不是心脏病的唯一风险因素。事实上，与LDL同属一类的其他脂蛋白在现有的治疗方法下并没有降低多少。Zheng博士和他的团队正在研究如何降低脂蛋白家族中其他成员的水平，尤其是 VLDL。

在之前的研究中，Zheng博士帮助确定了这种蛋白---组织型纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogen activator, tPA）---的新细胞来源，以及它在分解血凝块和防止血管堵塞方面的作用。为了了解这种蛋白对胆固醇水平的潜在影响，她的团队利用基因编辑技术，阻止易形成血管斑块的小鼠体内的肝细胞产生 tPA。他们发现，在这项实验中，小鼠体内的脂蛋白胆固醇增加了。随后，在使用人类肝细胞和一种已知能以类似于人类肝细胞的方式产生 VLDL 的大鼠肝细胞进行的后续研究中，他们验证了这一发现。基于这些发现和其他实验结果，他们证实了肝脏tPA对血液胆固醇水平的新的重要影响，同时强调了肝脏、心脏和血管之间的重要联系。

Dai博士说，“在确定了tPA的这一新作用后，我们将注意力转移到了它如何改变血液中胆固醇水平的问题上。”

肝脏通过制造 VLDL 产生了大部分“坏”apoB-脂蛋白。这些作者重点研究了tPA是否以及如何影响VLDL在肝脏中的组装过程。由于微粒体甘油三酯转运蛋白（microsomal triglyceride transfer protein, MTP）具有将脂质携带到载脂蛋白B的作用，因此它是组装 VLDL 所必需的。他们确定，tPA 与apoB蛋白结合的位置与 MTP 相同。tPA 越多，MTP 与 apoB 结合并催化新 VLDL 生成的机会就越少。如果说 MTP 是四分卫，试图将胆固醇足球传给空位的apoB接球员，那么 tPA 就是破坏比赛的角卫。

8.Science：肠道微生物组通过促进宿主肠道细胞释放Snhg9 lncRNA分子对抗高糖高脂肪饮食引起的体重增加

doi:10.1126/science.ade0522

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心和中国浙江大学的研究人员发现，生活在肠道中的细菌会抑制一种限制脂肪吸收量的分子，从而导致喂食高糖、高脂肪饮食的小鼠的体重增加。这一研究成果最终可能会带来对抗肥胖、糖尿病和营养不良的新方法---这些健康问题困扰着全球数以亿计的人。相关研究结果发表在2023年8月24日的Science期刊上，论文标题为“The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9”。

lncRNA Snhg9的二级结构。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade0522。

论文通讯作者为德克萨斯大学西南医学中心免疫学教授兼系主任、微生物学教授Lora Hooper博士以及Hooper实验室前博士后研究员Yuhao Wang博士。Wang博士如今任职于浙江大学。

科学家们早就知道，没有肠道微生物组并且无菌饲养的“无菌”小鼠往往比有肠道微生物的小鼠更瘦，尤其是在喂食西式高糖高脂饮食的情况下。为了寻找原因，Hooper 博士和 Wang 博士及其同事们利用 RNA 测序技术，比较了无菌小鼠和带有典型肠道细菌的“常规”小鼠小肠中的基因表达。

这些作者锁定了一个名为 Snhg9 的基因，该基因能产生一种长的非编码 RNA（lncRNA），其功能尚不清楚。一系列实验表明Snhg9产生的lncRNA分子与一种名为CCAR2的蛋白结合，启动了一系列分子反应，从而阻止肠道细胞摄入食物中的脂肪。进一步的研究表明，产生这种lncRNA的肠道细胞通过免疫系统调控的一个反馈回路提醒到肠道微生物的存在时，就会减少这种 lncRNA 的合成。

在无菌小鼠和经基因改造产生额外Snhg9 lncRNA的小鼠中，这种分子启动的过程保护了它们，使它们即使用西式高糖高脂饮食喂养也不会变得肥胖。其他测试表明，这些小鼠吸收的膳食脂肪不如野生型小鼠多。然而，经基因改造后缺乏Snhg9的小鼠在高糖高脂饮食中体重增加过多，即使它们的肠道微生物被抗生素杀死也是如此。

9.Science：我国科学家从结构上揭示CAF-1参与核小体组装机制

doi:10.1126/science.add8673

细胞分裂过程中的染色质遗传涉及 DNA 的复制和核小体在复制的 DNA 上的组装，因为 DNA 复制叉的通过会破坏 DNA 上的核小体。这种DNA复制偶联的核小体组装（DNA replication-coupled nucleosome assembly）所需的组蛋白一半来自被破坏的亲代核小体，另一半是新合成的。染色质组装因子-1（chromatin assembly factor-1, CAF-1）是一种进化保守的异源三聚体蛋白复合物，负责将新合成的组蛋白 H3 和 H4 沉积到 DNA 上。然而，CAF-1结构信息的缺乏阻碍了人们对从头组装核小体的分子机制的了解。

CAF-1与组蛋白H3和H4结合时和不结合时的三维结构。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.add8673。

在一项新的研究中，中国科学院生物物理研究所的许瑞明（Xu Ruiming）教授、李国红（Li Guohong）教授、朱冰（Zhu Bing）教授、刘超培（Liu Chaopei）教授及其研究团队报告了人类CAF-1核心结构域在不存在组蛋白的情形下的晶体结构，并且利用低温电镜解析出CAF-1与组蛋白H3-H4结合在一起时的高分辨率结构。体外超卷曲试验（supercoiling assay）和体内新生核小体图谱分析证实了这些结构发现。他们还利用单分子自由轨道磁镊（freely orbiting magnetic tweezer, FOMT）方法研究了由 CAF-1 组装的核小体前体的手性。相关研究结果发表在2023年8月25日的Science期刊上，论文标题为“Structural insights into histone binding and nucleosome assembly by chromatin assembly factor-1”。

CAF-1 核心结构域的晶体结构显示，在没有组蛋白的情况下，它采用双叶结构，而且它的p48 和 p60 亚基通过 p150 亚基的中间结构域自由地拴在一起。当与 H3-H4 异源二聚体结合时，p48 和 p60 会紧紧抓住拉长的 H3-H4 异源二聚体的两端，而 p150中带负电荷的 ED 环则穿过 H3-H4 二聚体带正电荷的弯曲表面，以确保这种结合。

体外组蛋白结合和质粒超卷曲试验以及体内核小体组装分析表明，ED 环的羧基末端部分在 CAF-1 的组蛋白结合和核小体组装活动中发挥着特别重要的作用。这种观察到的组蛋白结合模式确保只有一个 H3-H4异源二聚体被 CAF-1 复合物结合，因为以 H3-H4 四聚体的方式连接第二个 H3-H4 二聚体会被 p60 立体禁止，这表明 H3-H4 四聚体的形成是受调控的。位于与 H4 交界处的 p60 癌症突变会对细胞增殖产生不利影响，并导致基因表达的全面改变。这些影响可能反映了 CAF-1 在染色质可及性和异染色质完整性方面的功能。

这些作者证实了短 DNA 寡聚体的加入会促进 CAF-1-H3-H4 复合物的二聚化。一种2:2 CAF-1-H3-H4 复合物的低温电镜结构显示，两个 H3-H4 异源二聚体位于附近，H3 二聚化界面已准备好相互作用，但并不完全符合 H3-H4 四聚体的几何构型。鉴于较长的 DNA 片段将 H3-H4 包裹成四聚体，DNA 的长度可能是 CAF-1 介导形成 H3-H4 四聚体的关键因素。利用147碱基对(bp)核小体定位的Widom 601 DNA，他们发现通过盐透析组装了右旋的CAF-1结合的ditetrasome。这一发现通过生理盐浓度下的单分子 FOMT 得到了证实，表明染色质复制中可能存在不寻常的核小体前体。

10.Science：完全性脊髓损伤后的神经纤维再生可逆转瘫痪

doi:10.1126/science.adi6412

当小鼠和人类的脊髓受到部分损伤时，最初的瘫痪之后会出现广泛的、自发的运动功能恢复。然而，在脊髓完全损伤后，脊髓的这种自然修复就不会发生，也就无法恢复。严重脊髓损伤后的有效恢复需要促进神经纤维再生的策略，但这些策略成功恢复运动功能的必要条件仍然难以捉摸。

在一项新的研究中，来自瑞士威斯生物与神经工程中心、苏黎世联邦理工学院、美国加州大学洛杉矶分校和哈佛医学院等研究机构的研究人员利用位于瑞士日内瓦的苏黎世联邦理工学院校园生物技术设施的先进设备进行了深入分析，确定了哪种类型的神经元参与了部分脊髓损伤后的脊髓自然修复。相关研究结果发表在2023年9月22日的Science期刊上，论文标题为“Recovery of walking after paralysis by regenerating characterized neurons to their natural target region”。

图片来自Science, 2023, doi: 10.1126/science.adi6412。

论文共同通讯作者、威斯生物与神经工程中心的Mark Anderson说，“五年前，我们证实了神经纤维可以在解剖学上完整的脊髓损伤后再生。但我们也意识到，这还不足以恢复运动功能，因为新的神经纤维无法连接到病变部位另一侧的正确位置。”

论文第一作者Jordan Squair说，“我们利用单细胞核RNA测序法进行的观察不仅发现了必须再生的特定轴突，还揭示了这些轴突必须重新连接到它们的天然目标才能恢复运动功能。”（生物谷 Bioon.com）