Nature：挑战常规！激活线粒体代谢可促进肾癌转移

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员对 80 名患者的多种类型的肾癌进行了研究，追踪肾癌如何利用血液中的糖和其他营养物质。他们发现与肿瘤在肾脏中的运作方式相反，转移性肾癌严重依赖线粒体代谢。相关研究结果于2024年8月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mitochondrial complex I promotes kidney cancer metastasis”。论文通讯作者为德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所教授Ralph DeBerardinis博士。

他们的主要发现是作为一种让细胞从营养物质中产生能量的途径，线粒体电子传递链（mitochondrial electron transport chain）在已转移的肿瘤中要比仍在肾脏中生长的肿瘤活跃得多。

DeBerardinis博士，“最终，这些发现可能会为治疗转移性癌症患者或降低有扩散风险的局部癌症患者的转移风险提供更好的方法。目前面临的挑战是了解线粒体代谢的这些关键方面是如何被激活的，它们为什么会促进转移，以及我们能否安全地阻断它们。”

DeBerardinis 博士补充说，这些新见解建立在他们早期发现——某些代谢活动如何使癌细胞克服转移的自然障碍的基础之上。

DeBerardinis 博士说，“一个世纪以来，癌症生物学的主流观点是侵袭性肿瘤为了生长和扩散而关闭线粒体代谢。这项新的研究直接研究了患者体内的癌症代谢，结果恰恰相反：激活线粒体代谢会促进转移。”

德克萨斯大学西南医学中心泌尿学教授Vitaly Margulis博士说，“转移是肾癌患者和大多数其他器官癌症患者因癌症死亡的最重要原因。转移性肿瘤是我们最需要治疗的肿瘤。大多数癌症代谢研究都是在培养皿中的细胞上进行的，这可能与真实的肿瘤关系不大。这项研究是为数不多的在最重要的部位---患者体内---进行代谢研究的研究之一。我希望我们能将这些发现用于治疗或早期预测具有高转移潜力的肿瘤。这将为我们在德克萨斯大学西南医学中心为每位肾癌患者提供的个性化癌症管理方法锦上添花。”

TCA循环代谢在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中受到抑制

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07812-3

研究团队使用的关键技术包括在手术切除肿瘤的过程中，给患者静脉注射几种不同营养物质的无毒标记形式。他们然后对肿瘤样本进行分析，以确定这种无毒的标记是否从原来的营养物质转移到了其他化合物上，这是发生代谢的迹象。通过对几种营养物质的分析，他们确定，在肾脏中生长的肿瘤的线粒体活性较低，而转移到肝脏、肺部和大脑等其他器官中的肿瘤的线粒体活性较高。

他们的发现进一步表明，线粒体活性可能会刺激肿瘤转移。为了验证这一点，研究团队使用了能够转移到肺部的肾癌小鼠模型。DeBerardinis 博士和 论文第一作者Divya Bezwada博士与德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的 Giannicola Genovese 医学博士和 Luigi Perelli 医学博士合作，发现抑制线粒体活性可以减少肺转移，但不会影响肾脏中的肿瘤生长。另一方面，激活线粒体活性会导致肾脏肿瘤转移得更频繁，尽管它们在肾脏中的生长不受影响。

Bezwada 博士说，“这项研究是开发可以预测哪些患者需要更积极的监控、手术或其他治疗的代谢指标（metabolic readouts）的重要一步。我们认为这些新发现将帮助我们了解在患者体内生长的肾癌细胞的代谢需求，最重要的是，这些需求在转移过程中是如何变化的。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Divya Bezwada et al. Mitochondrial complex I promotes kidney cancer metastasis. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07812-3.