Nature：揭示人类微生物组对抗糖尿病药物阿卡波糖产生耐受性的分子机制

2021年12月29日 讯 /生物谷BIOON/ --阿卡波糖（Acarbose）是一种常用的抗糖尿病药物，其能通过抑制人类分解复杂碳水化合物的酶类来帮助控制机体的血糖水平；近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“The human microbiome encodes resistance to the antidiabetic drug acarbose”的研究报告中，来自普林斯顿大学等机构的科学家们通过研究发现，口腔和肠道中的一些细菌后能失活阿卡波糖，并潜在地影响该药物的临床表现及其对人类微生物组中细菌成员的影响。

科学家揭示人类微生物组对抗糖尿病药物阿卡波糖产生耐受性的分子机制。

图片来源：Caitlin Sedwick for Princeton University.

研究者Mohamed Donia表示，如今大量研究都发现，人类机体的微生物组会影响机体健康、疾病及对多种治疗性干预措施的反应，然而仍然相对罕见的是，在分子和机制层面上如何确定这种影响的情况，这正是研究人员在该研究中需要去完成的。最初阿卡波糖是研究人员从土壤中的细菌中分离出来的，这些细菌能分泌阿卡波糖来抑制环境中其它类型细菌的生长，从而让自己更具有竞争优势。天然的细菌版本和药物阿卡波糖能抑制a-葡萄糖苷酶的功能，该酶类是人类和细菌机体所表达的一种酶类，其能将复杂的糖类分解为能代谢为能量的形式。

但制造阿卡波糖的细菌也会表达一种解毒剂来使其失活，这种解毒剂实际上是一种名为阿卡波糖激酶的酶类，其能修饰阿卡波糖并使其失活；研究者推测，这种失活阿卡波糖的能力或许并非是土壤中的细菌所独有的，其也可能被人类机体微生物组中的细菌所利用。于是研究人员搜索了人类微生物组中的DNA序列来识别其能预测使阿卡波糖失活的酶类，最终他们搜索出了70种潜在的相关基因。为了探究这些所识别出的基因所扮演的关键角色，研究人员合成了选定的基因子集中的DNA序列，并纯化了由此所产生的九种酶类，而进一步的研究结果表明，除了一种测试酶之外，其它所有的酶类的功能都与阿卡波糖激酶相似，并能在试管中阻断阿卡波糖的活性。

当编码这些新发现酶类最常见的基因被添加到一种通常缺乏阿卡波糖失活酶类的口腔细菌中时，这类细菌就会对阿卡波糖的作用产生一定的抗性。研究人员在实验室中利用X射线晶体学技术深入揭示了这种新发现的酶类如何与阿卡波糖相互作用，以及其在结构上如何与土壤细菌中的阿卡波糖激酶相似。研究者将这种新发现的人类微生物组蛋白家族称之为“微生物组衍生的阿卡波糖激酶”（或Maks，microbiome-derived acarbose kinases）。

表达Maks的细菌似乎会对阿卡波糖耐受，研究者表示，Maks在人类消化道中的细菌中非常丰富，其存在于口腔和肠道菌群的三个主要类别或门类中，所有这些细菌在全世界的人类群体中都很普遍，这就表明，很多人或许携带有这种能中和重要的抗糖尿病药物的细菌。Donia表示，这似乎对于我们而言没有意义，既然这些个体中绝大多数都没有接触过这种药物，那么为何生活在健康人类体内的细菌会对阿卡波糖产生一种特殊的耐药性机制呢？

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04091-0

在调查这个问题时，研究人员在人类微生物组中识别出了至少一种细菌群落，其或许会制造一种与阿卡波糖相类似的化合物，相关研究结果就表明，使得阿卡波糖失活的能力可能是由于微生物组的细菌之间的竞争所产生的。为了深入探索Maks是否可能会影响阿卡波糖治疗糖尿病患者的效力，研究人员完成了一项人类临床试验来深入揭示饮食、肠道微生物组和2型糖尿病之间的关联。幸运的是，这项临床试验中研究人员招募了一组接受阿卡波糖治疗但并没有采取其它任何额外措施的人群，这或许就是一个理想的数据集，其能帮助深入揭示Maks对阿卡波糖疗法的潜在影响。

研究者Zhao表示，对着这项研究中的数据进行重新分析后我们发现，与肠道微生物组中不具备这种能力的患者而言，肠道微生物组中有能力通过研究者所发现的激酶来失活阿卡波糖的患者群体或许从药物中获益较少。尽管由于患者人数较少，对于这一发现影响谨慎解释；但其仍然表明，人类微生物组和一种重要的临床药物之间或许存在和一种意想不到的互动机制，未来研究人员还需要进行大规模的临床试验来确定微生物组中Maks的存在如何影响阿卡波糖抵御糖尿病的表现。

研究人员很早之前就知道细菌会在土壤中利用阿卡波糖类竞争碳水化合物，为此人类就能借用阿卡波糖来治疗人类糖尿病。这篇研究报告中，研究者发现，细菌似乎也能在人类机体中利用阿卡波糖样的分子来进行竞争，从而就会导致一种对这种药物非常特殊的抗性机制在人类微生物组的成员中进行广泛传播。这种机制可能会意外地影响糖尿病患者对这种药物的反应以及其是如何塑造对微生物组的影响的，这一复杂故事就揭示了很多问题的存在，而并非是答案，为此研究人员希望能继续深入研究来寻找其中的分子细节。

研究者Balaich博士说道，我认为这项研究只是表明人类微生物组是一个如此有趣的研究领域，当然我们还有很多关于细菌如何与其它细菌相互作用等相关知识。综上，本文研究结果提供了微生物组对一种非抗生素的药物产生广泛耐药性的例子，同时还表明，阿卡波糖耐受性或许已经在人类微生物组中进行了相关传播，并能作为一种防御性策略来对抗一种密切相关分子所产生的潜在内源性制造者。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Balaich, J., Estrella, M., Wu, G. et al. The human microbiome encodes resistance to the antidiabetic drug acarbose. Nature 600, 110–115 (2021). doi：10.1038/s41586-021-04091-0