多篇CNS及其子刊报道癌症相关蛋白质研究进展

2019年5月15日讯 /生物谷BIOON /——蛋白质在癌症的发生、发展、转移和复发中扮演着关键的角色——正所谓致癌也蛋白，抑癌也蛋白。为了了解这些癌症相关蛋白质的研究现状，小编在本文中总结了近期CNS及其子刊上关于癌症相关蛋白质的最新研究进展，与大家一起学习进步！

【1】Nature：揭示NNMT是癌症相关成纤维细胞的主代谢调节蛋白

DOI: 10.1038/s41586-019-1173-8

在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学等研究结构的研究人员通过对肿瘤及其周围组织---特别是周围组织中的称为成纤维细胞的正常细胞---的系统性调查，揭示出一种新的治疗靶标可能潜在地阻止与HGSC相关的快速传播和预后。

这些研究人员分析了来自少量患者生物样本库材料的正常组织和癌变组织中的5000多种蛋白的表达。他们首次能够在疾病进展中将癌细胞和周围基质中的分子变化区分开来。当他们获得他们的数据时，他们发现与癌细胞相反，转移性基质（metastatic stroma）具有高度保守的蛋白特征。这些转移性变化在所有分析的患者中都观察到。他们如今正在试图了解它们在癌症转移期间的功能性作用，以便发现新的治疗靶点。

在这个过程中，他们发现了一种代谢酶，即烟酰胺N-甲基转移酶（nicotinamide N-methyltransferase, NNMT），在转移性癌细胞周围的基质中高度表达。他们发现NNMT在肿瘤基质中引起广泛的基因表达变化，从而将正常的成纤维细胞转化为支持和加快肿瘤生长的癌症相关成纤维细胞。基质NNMT表达促进卵巢癌进展和转移。这与非常差的患者治疗结果有关。

图片来源：Science Advances

这些研究人员如今正在使用高通量筛选来寻找抑制这种酶的新方法。他们还发现抑制NNMT活性可以减少甚至逆转癌症相关成纤维细胞的许多肿瘤促进作用。他们指出，这表明应当将基质作为新的治疗靶标加以探究。

【2】Science子刊：科学家发现介导癌细胞关键生命活动的蛋白质

DOI: 10.1126/sciadv.aaw1616

有一些蛋白质(称为伴侣蛋白和共同伴侣蛋白)的功能是在细胞内构建这些蛋白质复合物，而抑制这种组装过程正在作为一种抗癌策略被研究。我们可以把激酶和酶，如mTOR, ATR或端粒酶比作正在建设中的建筑，而伴侣蛋白(如HSP90)和共同伴侣蛋白(如R2TP)就是建设的机器。目前的证据表明，靶向RUVBL1-RUVBL2具有治疗癌症的潜力。RUVBL1-RUVBL2是伴随R2TP的能量引擎。这使得西班牙国家癌症研究中心(CNIO) DNA损伤反应研究小组的研究人员使用强大的冷冻电子显微镜工具来确定调控RUVBL1和RUVBL2的机制，这项研究发表在《Science Advances》杂志上。

DNA损伤反应中的大分子复合物研究小组采用低温电子显微镜测定了R2TP的高分辨率结构。在这项研究中，CNIO的研究人员观察了细胞是如何设计R2TP使伴侣蛋白HSP90与它所作用的蛋白接触的。R2TP复合物有一个能量引擎，一个由ATP酶RUVBL1和RUVBL2组成的环，可以利用ATP水解释放的能量生成ADP。在这个能量产生机制中，ATP酶捕获细胞内的ATP，并不断释放ADP作为废物和能量。科学家们发现，在RUVBL1和RUVBL2形成的环中，ATP结合位点的通路被完全阻断，ATP或ADP滞留在环内，从而阻碍了能量的交换和电机的工作。问题是，如何利用组装蛋白质复合物所需的能量?

研究人员通过低温电子显微镜观察R2TP系统，结果在RUVBL2中发现了一个区域，它作为一个控制ATP和ADP进入蛋白质的通道;这个过程需要使用ATP提供的能量。调节这个门的开启的关键是ATPase RUVBL2和mTOR组装所需的R2TP组件之间的相互作用。

【3】Sci Signal：关键蛋白缺失会抑制细胞的运动

DOI: 10.1126/scisignal.aav5938

UConn研究人员在《Science Signaling》杂志上报告说，在其表面缺失某种蛋白质的细胞无法正常运动。该研究可以深入了解细胞如何移动和修复正常组织中的伤口，以及癌症如何通过身体传播。UConn Health血管生物学家Mallika Ghosh和Linda Shapiro想知道在细胞皮肤中发现的一种常见蛋白质（称为细胞膜）如何影响这种类型的运动。这种名为CD13的蛋白质穿过细胞膜，一端与细胞内部相互作用，另一端与外界相互作用。 CD13具有许多不同的功能，包括将细胞结合到位并帮助细胞相互通信。

为了测试CD13在细胞运动中的作用，Ghosh，Shapiro和他们的同事们首先研究了小鼠成纤维细胞，这是一种将组织和器官固定在一起的支架细胞。他们将成纤维细胞添加到充满纤连蛋白的培养皿中，纤维连接蛋白是一种在细胞外发现整合素的物质。记住，整合素是细胞用来抓住并拖过组织的蛋白质。一些成纤维细胞是正常的;其他人已经将CD13的基因敲除了。

研究人员发现，正常成纤维细胞可以使用整合素方法在培养皿中移动，没有任何问题，但CD13敲除成纤维细胞根本无法移动。然后他们将细胞核染成蓝色，细胞表面的整合素染成绿色，并观察发生了什么。正常的成纤维细胞将所有的整合素拉到里面，大约两个小时后再循环，它再次出现在表面上。 CD13敲除成纤维细胞在两小时后也将所有整合素拉到内部，但整合素从未再次出现。

图片来源：Nature Communications

他们尝试了与人宫颈癌细胞相同的实验，并得到了相同的结果。似乎正在发生的事情是CD13充当组织者，在细胞膜上收集新鲜回收的整合素和其他必需的蛋白质，因此当细胞需要移动时它就可以被推出。

【4】Nat Commun：特殊蛋白的修饰或能有效减缓肿瘤的生长

DOI:10.1038/s41467-019-09844-0

-BRAF蛋白在很多类型癌症发生中都扮演着非常关键的角色，包括黑色素瘤，如今研究人员发现，BRAF能被生长因子所激活，随后刺激下游蛋白表达，进而促进癌细胞生长、侵袭和生存；然而目前研究人员并不是非常清楚BRAF如何参与到与促炎性因子释放的信号的交流过程中去，这些促炎性因子能被肿瘤周围环境的免疫细胞所释放。近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自莫非特癌症研究中心的科学家们通过研究发现，细胞因子和BRAF之间的信号通路或会促进肿瘤的生长。

这项研究中，研究人员对黑色素瘤细胞系和小鼠进行研究确定了来自免疫系统的通讯信号如何汇聚于BRAF及这些信号所产生的效应，他们发现，免疫细胞释放的促炎性细胞因子能够刺激ITCH蛋白修饰被泛素化的BRAF，这种泛素化修饰能够抑制BRAF与抑制性蛋白相互作用，从而维持BRAF的活性，并促进其刺激下游蛋白，进而促进癌症生长和转移。

研究者指出，BRAF的ITCH修饰或许在癌症发生过程中扮演着关键角色，随后研究者通过实验证实了ITCH基因被从细胞中剔除的位置，ITCH缺失的细胞中BRAF泛素化修饰水平也较低，而且活化的下游蛋白水平也较低，此外研究者还发现，抑制BRAF的泛素化或能降低小鼠机体中肿瘤的生长，因此阻断ITCH的活性或BRAF的泛素化或许能作为一种有效的治疗手段。

最后研究者Lixin Wan说道，本文研究揭示了ITCH介导的BRAF泛素化修饰在协调细胞因子和黑色素瘤细胞中MAPK通路激活之间信号上扮演的关键角色，黑色素瘤细胞对ITCH-BRAF信号通路的成瘾性表明，ITCH或许能作为一种BRAF野生型表达的黑色素瘤的潜在治疗靶点。

【5】Sci Rep：癌细胞吐出的特殊蛋白或能有效促进肿瘤生长

DOI: 10.1038/s41598-019-41678-0

近日，一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自布拉德福德大学的科学家们通过研究发现，前列腺癌细胞或会通过吐出其细胞核中的特殊蛋白来改变周围其它细胞的行为，包括正常细胞。这种小片蛋白会被癌细胞周围的细胞所摄取，从而促进肿瘤生长并帮助癌细胞躲避机体免疫系统的检测攻击。

研究者Richard Morgan教授表示，肿瘤组织为了生存、长大并扩散，其就需要控制癌细胞及周围细胞的行为，这项研究中我们就发现了这背后的分子机制，而阻断这一过程或许有望作为一种潜在靶点帮助研究者开发新型抗癌疗法。文章中，研究者重点对一种名为EN2的蛋白进行研究，EN2在大脑早期发育过程中扮演关键角色，而且其在多种类型的癌细胞中水平较高。

图片来源：Nature

研究者利用绿色荧光探针来标记蛋白EN2，随后在多种细胞中研究该蛋白质的活性，包括人类前列腺癌细胞、正常的前列腺细胞、膀胱癌细胞、黑色素瘤细胞和白血病细胞，研究者发现，癌细胞和正常细胞都会从其它细胞中拾起这种蛋白；此外研究者还对前列腺癌细胞进行延时摄影，每5分钟拍摄一次，持续24小时，他们发现，细胞会突出含有绿色荧光蛋白的部分，然后这一部分会被其它休眠的癌细胞所吸收，从而激活这些休眠癌细胞，改变其形状并与其融合在一起。

研究者Morgan解释道，在癌症中细胞融合非常罕见，而且其往往与癌症的恶性进展直接相关，同时这还会产生新型不可语言的杂交细胞，这些杂交细胞将会很容易地扩散到机体的不同位点，并对化疗和放疗产生一定耐受性。对正常前列腺细胞进行分子分析后，研究者发现，摄入EN2蛋白会促进细胞表达MX2基因，从而产生一种抗病毒的效应；研究者认为，癌症会试图降低其周围细胞被病毒感染的机会，从而就能够躲避宿主机体免疫系统的监视，这或许也会破坏免疫疗法的有效性。

【6】Nature：研究发现各种癌症组织中广泛存在的致癌组蛋白！

DOI: 10.1038/s41586-019-1038-1

肿瘤中存在大量突变的蛋白质，其中一类叫做组蛋白，这种蛋白质的正常功能是包装DNA帮助调节基因表达。但是根据一项由洛克菲勒的科学家完成、发表在《Nature》上的最新研究，肿瘤中所谓的肿瘤组蛋白远比我们过去认为的更常见。

过去十年里，C. David Allis和其他人已经研究了和不同肿瘤相关的突变组蛋白，比如一些脑癌和骨癌。基于这些研究，Allis（Joy and Jack Fishman教授）与访问学者Benjamin Nacev及其他同事一起决定研究其他种类的肿瘤中是否也存在肿瘤组蛋白。

Nacev是纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学研究员，他利用医院的肿瘤测序数据库和其他可获得的公共数据去确定不同肿瘤中的组蛋白突变的频率。他和他的同事发现他们分析的样品中有4%的样品出现了肿瘤组蛋白——这远远高于过去的报道。研究人员还发现这些突变影响着过去未发现的组蛋白。

“这些结果确认了一个逐渐兴起的观点：许多组蛋白突变之后也许会以一种我们目前未知的方式促进肿瘤生长。”Allis说道。Nacev补充道：“这项研究帮助我们明白了组蛋白生物学最基础的部分，这是我们正对这些突变开发新药帮助病人的第一步。”

【7】Nature：意外！肿瘤抑制蛋白BRCA1竟促进神经母细胞瘤存活

DOI:10.1038/s41586-019-1030-9

任何研究过乳腺癌分子基础的人都可能听说过BRCA1，这是一种阻止乳腺组织中的细胞发生癌变的蛋白。令人吃惊的是，在一项新的研究中，来自德国维尔茨堡大学、哥廷根大学、荷兰王妃马克西玛儿科肿瘤中心和阿姆斯特丹大学的研究人员发现这种蛋白也可能起着相反的效果：在另一种类型的癌症---神经母细胞瘤---中，它有助于保持肿瘤稳定。相关研究结果发表在2019年3月28日的Nature期刊上，论文标题为“Recruitment of BRCA1 limits MYCN-driven accumulation of stalled RNA polymerase”。论文通讯作者为维尔茨堡大学生物中心的Martin Eilers教授。

图片来源：Cell Reports

在这项研究中，这些研究人员描述了BRCA1蛋白让神经母细胞瘤细胞保持存活的机制。鉴于癌细胞生长得太快而且分裂太频繁，它们必须以非常高的速率进行代谢。这意味着这些癌细胞遭受应激，这也正是BRCA1的用武之地：“简而言之，它确保这些癌细胞能够应对这种应激”，维尔茨堡大学博士后研究员Gabriele Büchel博士解释道。

在神经母细胞瘤细胞中，蛋白MYCN控制着转录，即细胞核中遗传信息的读取。Eilers教授将这个对于细胞生存至关重要的过程比作为在轨道上运行的火车。“如果轨道受到损坏，火车将停止运转。肿瘤细胞的生长一旦停止，它们就可能死亡。”在这种情况下，蛋白BRCA1确保切换到侧轨上的开关打开着。在那里，火车可以等到肿瘤细胞修复了这条主要轨道受到的损坏。因此，蛋白MYCN和BRCA1携手合作，从而确保肿瘤细胞的代谢能够继续全速运转。这些研究人员在寻找神经母细胞瘤细胞中之前未知的靶标用于抑制肿瘤生长时就意识到了这一点。

【8】Cell Rep：两种特殊蛋白或能有效抑制癌症的进展

DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.086

长期以来，科学家们一直在想办法通过切断营养供给来抑制肿瘤的生长，近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上题为“Headcase and Unkempt Regulate Tissue Growth and Cell Cycle Progression in Response to Nutrient Restriction”的研究报告中，来自堪萨斯州立大学通过对果蝇机体中特殊蛋白的行为进行研究，或许有望开发出抑制人类肿瘤生长的新策略。

果蝇机体中的特殊蛋白与人类机体非常相似，研究者Jianzhong Yu说道，名为Hdc和Unk的蛋白质是两种营养限制的特殊肿瘤抑制蛋白，其能形成一种复合物抑制细胞周期的进展和组织生长，从而对果蝇机体中的营养压力产生反应。

这项研究由美国国立卫生研究院的堪萨斯INBRE等项目提供资助，研究者表示，考虑到人类机体中也携带有与果蝇相似的蛋白质，因此本文研究结果表明，在人类机体中Hdc和Unk两种特殊蛋白或许也能作为特殊的肿瘤抑制蛋白；尽管目前研究人员并未在细胞增殖的背景下阐明Unk蛋白的具体角色，但他们发现，Hdc和Unk蛋白能够在体内抑制果蝇模型机体中组织的生长。

最后研究者表示，后期他们还将进行更为深入的研究来调查这两种蛋白质在人类机体中的生长控制功能，尤其是在肿瘤发生过程中；同时他们还希望能开发出有效抑制人类机体癌症发生的新型疗法。

【9】Cell：细菌有助发现人体中的致癌蛋白

DOI:10.1016/j.cell.2018.12.008

蛋白能够导致DNA损伤的一种方法是过量表达，这是一种相对频繁发生的细胞事件。在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院和德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员着手发现当在细胞中过量表达时就能够触发与癌症相关的DNA损伤的蛋白。相关研究结果发表在2019年1月10日的Cell期刊上，论文标题为“Bacteria-to-Human Protein Networks Reveal Origins of Endogenous DNA Damage”。

图片来源：Cell

为了发现这些导致DNA损伤的蛋白，这些研究人员通过研究在大肠杆菌中过量表达时会导致DNA损伤的蛋白来寻找促进人细胞中发生DNA损伤的蛋白。这是因为尽管细菌和人类差别非常大，但是它们的基础生物学机制是相类似的，因此，通过这种方法，他们有可能发现相同的与癌症相关的DNA损伤机制。

这些研究人员对大肠杆菌进行基因改造，这样当DNA遭受损伤时，它们会发出红色荧光。随后，在大肠杆菌中存在的4000个基因中，他们让其中的每个基因过量表达，并确定哪些基因让这些细菌发出红色荧光。他们发现了一个广泛而多样的蛋白网络，当过量表达时，这些蛋白会以导致DNA损伤的方式改变细胞。正如预期的那样，这些蛋白中的一些成员参与DNA加工或修复，但是令人吃惊的是，它们中的大多数并不与DNA直接关联。比如，一些导致DNA损伤的蛋白参与分子在细胞膜上的转运。

当这些研究人员寻找了他们在大肠杆菌中发现的这些导致DNA损伤的蛋白的人类蛋白同源物时，他们发现了284个人类蛋白同源物。有趣的是，他们确定这些人类蛋白与癌症的关联性要比随机选择的一组蛋白更为频繁。此外，表达这些蛋白的RNA（作为蛋白表达的指标）可用来预测肿瘤中发生的突变和患者预后不良。当他们在实验室中让人细胞过量表达这些蛋白时，其中的一半蛋白会触发DNA损伤和突变。

【10】Nature：重大进展！构建出一种激活抵抗癌症的T细胞的蛋白---Neo-2/15

DOI: 10.1038/s41586-018-0830-7.

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学和斯坦福大学的研究人员构建出一种新的蛋白，它能够模拟一种至关重要的称为IL-2的免疫调节蛋白的作用。IL-2是一种强效的抗癌药物，可有效地治疗自身免疫疾病，但是它的毒副作用限制了它的临床应用价值。他们利用计算机程序设计出的这种蛋白在动物模型中具有与天然存在的IL-2相同的激活抗癌T细胞的能力，但不会引发有害的副作用。这一成就为设计治疗癌症、自身免疫疾病和其他疾病的基于蛋白的药物开了新途径。这种新的蛋白被称为Neo-2/15，这是因为除了能够模拟IL-2的作用之外，它也能够模拟IL-15的作用。

IL-2已被用作没有其他治疗选择的癌症患者的最后治疗方法。对于一些患有晚期黑色素瘤或肾细胞癌的患者，IL-2治疗能够达到高达7％的治愈率。然而，它的使用是有限的，这是因为它仅能安全地给予最健康的患者，而且仅在专业医疗中心的重症监护室中使用。

然而，这种新蛋白并不优先地结合有害的免疫细胞。这种新的蛋白分子能够激活抵抗肿瘤的第一种免疫细胞，而不会优先激活导致毒副作用和免疫抑制的第二种免疫细胞。

论文共同通讯作者、华盛顿大学医学院生物化学教授David Baker博士说，这些研究结果表明相比于几乎任何一种具有已知结构或者结构可被预测的生物分子，从头开始设计蛋白能够构建出具有增强的治疗特性和更少副作用的生物分子。为了设计一种不会引起这些副作用的抗癌蛋白，这些研究人员使用了Baker实验室开发的一种称为Rosetta的计算机程序。通过使用Rosetta，他们设计的这种蛋白具有结合并激活IL-2受体β和γ但不能结合并激活IL-2受体α的表面，其中IL-2受体α是有害的免疫细胞的一部分。

首先，这些研究人员设计了紧凑型蛋白作为支架，用于将IL-2受体β和γ的两个结合位点保持在适当的位置。他们随后优化了最佳支架的氨基酸序列。这种努力导致最终构建出的紧凑型蛋白与天然存在的IL-2完全不同。在实验室和动物模型中，它紧密结合IL-2受体β和γ，激活抵抗癌症的免疫细胞，并减缓肿瘤生长。由于这种设计的蛋白没有IL-2受体α的结合位点，因此有效剂量的Neo-2/15不会引起毒副作用。（生物谷Bioon.com）