《细胞》子刊：烟酰胺核苷或有神经保护作用

凡是对护肤感兴趣的人，这几年可能都听过烟酰胺核苷（NR）的大名，因为它是维生素B3的衍生物，不仅可以祛黄、抗衰、抗氧化，还是美白界的扛把子，经常会被添加在一些化妆品护肤品里面。

不过除了护肤，近些年NR还被发现具有神经保护剂的作用，或可以用于治疗如痴呆症、帕金森病等神经退行性疾病。那么，NR神奇的护脑功能究竟是商业吹捧，还是确有其事？

近日，来自挪威霍克兰德大学附属医院及卑尔根大学的Charalampos Tzoulis团队在《细胞·代谢》上发表重要研究成果[1]。他们在首个I期临床试验中发现口服烟酰胺核苷（NR）可显著提高帕金森病患者大脑中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD）的水平，改变脑代谢，降低受试者血清和脑脊液中炎性细胞因子的水平，从而改善病人的临床症状。

论文首页截图

帕金森病在全球65岁以上人群中的发病率已高达1%~2%[2]。而目前针对帕金森病的治疗方法都是“治标不治本”，仅可以缓解部分症状，对多巴胺神经元的死亡和疾病整体进展并没有实质性改变[3]。尽管有几个候选的神经保护疗法显示出不错的临床前结果，但这些疗法一到临床试验就失效了。

当前，越来越多的证据表明，提高细胞中NAD的水平可能会对衰老和神经退行性病变产生神经保护作用[4]。

NAD作为氧化还原反应的重要辅助因子，可在氧化(NAD+)和还原(NADH)两种状态之间进行可逆转换，从而参与多种重要的生理活动，如调控线粒体呼吸、参与DNA修复[5]。此外，NAD+是组蛋白和其他蛋白质脱酰反应的重要底物。这些反应以高速率消耗着NAD+，机体需要通过NAD的生物合成来不断补充。而NAD水平已被证明会随着年龄的增长而下降，因此，NAD缺乏可能推动了年龄相关疾病的发展[6]。

有研究报道，在多种神经退行性动物模型中，通过补充NR来补充NAD或者通过限制热量来增强NADH / NAD +的比率具有神经保护作用[7]。加强NAD补充可能有助于改善帕金森病发病机制中涉及的几个主要过程，包括线粒体呼吸功能障碍、神经炎症、表观基因组失调、以及神经元DNA损伤[8]。

但是补充NR是否会像其它的神经疗法一样终止于临床试验？以及帕金森病患者对NR是否具有良好的耐受性？

为了回答这些问题，Tzoulis团队对尚未接受其他治疗的新诊断的30例帕金森病患者进行了一项双盲、随机、安慰剂对照的I期临床研究(Clinicaltrials.gov: NCT03816020)。

首先，Tzoulis团队给其中一半患者每天口服1000mg NR，而另一半患者则口服等量安慰剂，30天后，采用同位素磷31-磁共振波谱分析（³¹P-MRS）评估和定量患者大脑中多种磷酸化代谢物含量，发现NAD/ATP-α的比率在NR组中要显著高于安慰剂组。

³¹P-MRS检测显示NAD含量在NR组中要显著高于安慰剂组

在个体水平上，大脑NAD应答是不均匀的，13例患者中有10例显示增加，其中9例增量超过基线水平的10%。由于这种不均性增加了治疗效果异质性的可能性，Tzoulis团队将这10例脑NAD水平明显增加的患者定义为一个亚组——MRS应答者，以此对下游神经代谢和临床评估进行分层分析。

通过新版世界运动障碍学会-帕金森病综合评量表（MDS-UPDRS），Tzoulis团队评估患者的临床得分，发现相比于安慰剂组，NR治疗后确实会在一定程度上改善患者的临床症状。同时研究人员通过评价不良事件发生频率和严重程度、生命体征变化等指标，发现NR在所研究人群中的安全性和耐受性均良好。

通过MDS-UPDRS评估患者服用NR或安慰剂后的临床得分

接着，Tzoulis团队利用氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描技术（FDG-PET）检测口服NR是否影响患者的脑代谢水平。检测结果显示，帕金森病患者脑中与NR相关的代谢模式（NRRP）在尾状核和壳核两侧明显减少，并延伸到邻近的苍白球和丘脑。

口服NR后，NRRP评分明显上调，并且NRRP的变化与PET记录的UPDRS运动评分显著相关（r =0.59, p = 0.026）。NRRP增加最多的NR受试者，他们的运动评分改善是最大的。

FDG-PET检测口服NR对患者脑代谢的影响

同时，研究人员对受试者脑脊液、骨骼肌和外周血单核细胞进行了代谢组学分析，脑脊液和肌肉组织中均检测出了大量烟酰胺代谢相关物质的显著变化，如NAD+、NADH、烟酰胺单核苷酸（NMN）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAAD）、甲基烟酰胺（Me-Nam）、n -甲基-2-吡啶酮-5-羧酰胺（Me-2-PY）等。外周血单核细胞中的代谢变化虽不广泛，但也发现了NAAD和Me-Nam的增加。

此外，为了调查NR治疗对基因表达的影响，Tzoulis团队又进一步对所有受试者的肌肉组织和外周血单核细胞进行了RNA-seq分析来评估NR组与安慰剂组之间的差异。

在肌肉组织中，口服NR后58个基因表达显著上调，包括与氧化损伤相关的转录因子KLF2，与NADD降解相关的基因PARP15，以及与线粒体翻译和呼吸复合体组装相关的基因FARS2、TMEM242等。基因集富集分析显示，NR诱导上调的生物过程主要包括蛋白酶体功能、RNA转运和稳定性。

在外周血单核细胞中，共有13个基因与补充NR显著相关，包括参与溶酶体生物发生和运输的基因BLOC1S2。功能富集分析显示多种生物过程显著上调，如核糖体，蛋白酶体，溶酶体和线粒体（氧化磷酸化）途径。

考虑到线粒体功能障碍和炎症与帕金森病的病理学非常相关，Tzoulis团队试图确定患者血清和脑脊液中相关生物标志物的变化。研究人员评估了与线粒体功能障碍相关的基因FGF21和GDF15，以及35种炎性细胞因子的水平。检测结果显示，血清中GDF15水平显著下降，几种常见的炎症细胞因子（如MIP-1β、IL-7）在血清和脑脊液中均减少。

以上，Tzoulis团队的研究结果表明每天口服NR可以提高脑内NAD的水平，改变脑代谢，降低脑脊液及血清中的炎性因子水平，是一种有效的神经保护疗法。

不过，考虑到本试验的样本量相对较小，受试者观察时间短，MDS-UPDRS评分个体间差异大，因此，观察到的脑NAD水平升高带来的临床改善趋势应谨慎解释，只有II期试验才能提供决定性的临床证据。