Science：新研究揭示肺鳞状细胞癌的起源细胞

在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院、威康桑格研究所和剑桥大学的研究人员对小鼠和人类为研究对象，发现了第二大常见肺癌的“起源细胞”及其在肺部中占据主导地位的方式。他们指出气管中的一个基底细胞群体会超越其他类型的细胞，成为主导细胞，最终入侵并占据肺部的大片区域。相关研究结果发表在Science杂志上。

肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma）正是由这些表达有助于构建细胞结构的 Krt5 基因的细胞最终发展而成的。这些发现为将来更早地发现甚至预防肺癌带来了希望。

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，它经常在晚期出现，无法治愈。肺鳞状细胞癌是肺癌中第二常见的亚型，当细胞因暴露于有毒物质（通常是吸烟造成的）而不断累积损伤时就会产生这种肺癌。

因此，这些细胞变得越来越紊乱，最终在呼吸道内壁中形成受损组织区域（癌前病变）。但是，这些细胞在从正常状态向癌前状态过渡的过程中所发生的生物变化尚不清楚。

论文通讯作者、伦敦大学学院医学部的Sam Janes教授说，“在这项研究中，我们试图了解肺鳞状细胞癌发生之前的变化，以及这种癌症是由哪种细胞类型引起的。我们发现，一个表达 Krt5 基因的细胞亚群变得占主导地位，并开始排挤正常细胞。这种扩张变得非常剧烈，最终，起源于气管的几个细胞的后代侵入并征服了正常细胞，在某些情况下，它们会占据整个肺叶。正是这些细胞最终形成了肿瘤。通过了解这些变化开始的‘起源细胞’以及它们是如何发展的，我们的目标是能够设计出预防肺癌发生的策略，或者至少能更早地发现肺癌。”

为了研究肺鳞状细胞癌的起源，Janes及其研究团队在两组小鼠的气管中标记了表达Krt5的基底细胞，以便随着时间的推移追踪这些细胞的后代。

然后，让一组小鼠接触一种致癌物，观察这种致癌物对气管中这些细胞正常行为的影响。在这组小鼠中，一些基底细胞在扩散到肺部之前逐渐增殖，而在对照组小鼠中，这些基底细胞及其后代仍留在气管中原来的位置。

论文第一作者Sandra Gómez-López博士说，“在正常情况下，气道内壁由基底干细胞和管腔细胞组成，帮助保护肺部。基底细胞分裂时，会产生新的基底细胞或管腔细胞。管腔细胞在气道中发挥关键作用，分泌细胞产生保护物质，纤毛细胞则帮助移动吸入的颗粒。不同细胞群体和类型之间存在自然平衡，但当这些细胞群体暴露于致癌物（如烟草烟雾中的致癌物）时，这种平衡就会被打破。我们的实验表明，源自气管中少数受损基底细胞的细胞群体逐渐成为主导，占据了肺部的大片区域。”

对小鼠气管细胞（比较健康对照细胞与暴露于致癌物的细胞）和人类气管细胞（比较非吸烟者与当前吸烟者的细胞）进行的其他单细胞RNA测序显示，随着这些受损基底细胞在气管中定植，一个表达不同基因Krt13的过渡细胞群体也变得更加丰富，而一些管腔细胞类型变得稀少。

NTCU处理诱导基底细胞克隆扩增

Janes团队还对吸烟者的气管和肺部样本进行了 DNA 测序。这些结果显示，与小鼠实验一样，来自不同癌前病变部位的细胞（有时在同一个人的两个肺部）也是来自相同的受损基底细胞。

他们的目标是利用这些知识开发出检测方法，以发现细胞看似正常时向肺癌迈出的最早一步，从而促进早期干预。了解这些细胞是如何在肺部占据主导地位的，也有助于开发新的药物来阻止这种情况的发生，从而提高未来预防这些癌症的前景。

英国癌症研究院早期检测与诊断研究项目经理Talisia Quallo博士说，“肺癌是英国最常见的癌症死因，占癌症死亡总数的五分之一。这种疾病往往很晚才被发现，因此我们必须找到早期发现肺癌的方法，因为这是成功治疗肺癌的最佳时机。这项研究揭示了肺鳞状细胞癌（一种常见的肺癌）发生之前的早期细胞步骤，并确定了产生这种癌症的细胞类型。还需要进行更多的研究，但在未来，这些信息可能会帮助科学家们开发出新的方法，以更早地检测出这种疾病，甚至预防它的发生。”

剑桥大学的Peter Campbell教授说，“了解肺癌产生的原因可以帮助研究人员和临床医生找到预测或早期检测肿瘤的新方法，从而帮助患者获得最佳治疗效果。对我来说，我们的研究中最有趣的一点是发现肺鳞状细胞癌是由前体细胞发展而来的，一旦它在肺部找到了一个特定的环境，就有了生长和遗传上改变的空间。我们发现，当这个特定环境出现时，会大大增加罹患肺癌的风险。未来，我们有可能在癌症高危人群中寻找这个环境，并制定治疗计划，尽早预防或治疗肺癌。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sandra Gómez-López et al, Aberrant basal cell clonal dynamics shape early lung carcinogenesis, Science (2025). DOI: 10.1126/science.ads9145.