Nature：重大进展！新研究揭示铜绿假单胞菌从慢性感染转变为急性感染的新机制

免疫系统衰弱的人一直面临着感染的风险。作为一种常见的环境细菌，铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）可以在不同的身体部位（比如肺部）定植，导致持续的慢性感染，可以持续一生---这在囊性纤维化（cystic fibrosis）患者中很常见。

但是，这种细菌有时会改变它们的行为并进入血液，导致慢性局部感染变成急性并可能是致命的。尽管几十年来在实验室环境中研究了这种转变，但这种转变如何以及为何在人类身上发生仍然是未知的。

如今，在一项新的研究中，来自美国佐治亚理工学院的研究人员确定了慢性和急性铜绿假单胞菌感染之间转变的主要机制。他们发现了一个驱动这种转变的基因。通过测量人体组织样本中的细菌基因表达，他们确定了这种转变的生物标志物。他们的发现可以为未来开发威胁生命的急性感染的治疗方法提供参考。相关研究结果发表在2023年6月8日的Nature期刊上，论文标题为“A Pseudomonas aeruginosa small RNA regulates chronic and acute infection”。论文通讯作者为佐治亚理工学院生物科学学院的Marvin Whiteley教授。论文第一作者为Whiteley实验室的博士后研究员Pengbo Cao。

根据Whiteley和Cao的说法，细菌和动物一样，是多面手，并根据其环境表现出不同的行为。一个患有慢性感染的人可能有一天会很好，但身体的环境变化会导致细菌改变其行为。这可能会导致急性感染，一个人可能会出现需要立即治疗的败血症。

Whiteley说，“多年来，人们一直在控制良好的实验室环境中研究这些细菌，尽管实验室是一个大多数微生物从未出现过的地方。我们的研究采取了一种新颖的方法，直接研究细菌在人类宿主中的行为。”

这些作者选择了研究慢性细菌性肺部和伤口感染的人体组织样本。利用基因测序技术，Whiteley和Cao测量了铜绿假单胞菌中存在的所有类型的mRNA水平。mRNA编码在细胞中发挥作用的蛋白，因此通过测量细菌的mRNA水平，人们可以推断出它的行为。

虽然铜绿假单胞菌有大约6000个基因，但是Whiteley和Cao发现，有一个称为PA1414的基因在人体组织样本中的表达量比其他所有数千个基因的总和还要高。这种水平如此之高，以至于一开始，Cao和Whiteley认为PA1414 mRNA的高数量可能是人为造成的--与测序方法有关的故障。

Cao说，“这个特定的基因在标准的实验室环境中表达得不多，所以看到这种较高的水平是令人震惊的。就这一点而言，该基因的功能是未知的。”

这些作者还发现，低氧驱动了该基因的高表达。这是细菌感染的一个常见的环境特征，因为细菌在慢性感染期间经常遇到缺氧的情况。进一步的测试表明，该基因还能在低氧条件下调节细菌的呼吸。有趣的是，他们还发现，该基因不是编码一种蛋白，而是编码一种小RNA，该小RNA在细菌呼吸中发挥着重要作用。他们将这种小RNA命名为SicX（sRNA inducer of chronic infection X）。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06111-7。

这些作者随后在不同的动物感染模型中测试了该基因的功能。他们观察到，当SicX不存在时，铜绿假单胞菌很容易从慢性感染扩散到整个身体，造成全身性感染。这一比较让他们确定，该基因对促进慢性局部感染很重要。此外，他们还发现在从慢性感染到急性感染的转变期间，SicX的表达量立即下降，这表明SicX有可能作为慢性到急性感染转变的生物标志物。

Whiteley说，“换句话说，如果没有这种小RNA，铜绿假单胞菌就会变得不安分并去寻找氧气，因为它们需要呼吸，就像我们需要呼吸一样。这种需要导致这种细菌进入血液。如今，我们知道氧气水平在调节这种转变。”

更好地指示感染何时可能进入血液将是治疗的模式转变。Whiteley说，“如果你能预测急性感染何时发生，患者就可能在家里进行诊断测试，以确定他们是否以及何时可能需要接受治疗---在感染变得危及生命之前。”

这项新的研究为长期存在的关于慢性感染如何以及为何会变成急性感染的问题提供了答案。这些作者的发现也为开发针对与铜绿假单胞菌感染有关的这种特定分子行为的治疗方法提供了机会。

Cao说，“慢性假单胞菌感染通常对一线抗生素有很强的抵抗力。通过靶向这种小RNA，我们有可能改变这种细菌的生活方式，使其更容易受到抗生素治疗的影响，并实现对这些危险感染的更好清除。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Pengbo Cao et al. A Pseudomonas aeruginosa small RNA regulates chronic and acute infection. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06111-7.

2. Scientists discover small RNA that regulates bacterial infection
https://phys.org/news/2023-06-scientists-small-rna-bacterial-infection.html