《自然·神经科学》：华中科技大学团队发现，触觉受损可作为阿尔茨海默病的早期生物标志物，与认知下降有关，受到脊髓Tau病理调控

由于阿尔茨海默病（AD）的有效治疗方法仍然十分有限，主要集中于疾病的早期阶段，旨在延缓疾病进展，这强调了早期诊断的重要性，需要找到新的非侵入性指标作为辅助诊断的生物标志物。目前的很多研究显示，外周感觉障碍可能有这种潜力。

触觉作为一个重要的日常交流的感觉系统，在出现主观认知下降的人群中，触觉工作记忆也受损，表现为角度辨别的准确率下降和阈值升高。此外，AD患者在触觉图案识别测试中所犯的错误次数是年龄匹配的健康对照的十倍，提示触觉缺陷可能在AD的早期阶段就已发生。但是支持触觉缺陷作为AD早期指标的直接证据和潜在机制仍然缺乏。

在今天《自然·神经科学》杂志上，华中科技大学同济医学院的研究团队发表了最新研究成果[1]，他们发现，AD患者的触觉功能受损，与蒙特利尔认知评估（MoCA）评分呈负相关，与Tau病理呈正相关，在尚未出现症状的AD小鼠模型中也观察到类似的缺陷。

机制方面，脊髓中表达胆囊收缩素（CCK）的神经元对Tau病理高度敏感。在脊髓CCK神经元中表达突变型Tau-P301S会异常激活转录因子c-Maf，抑制CCK神经元并诱发触觉缺陷，而沉默Tau或c-Maf则可恢复触觉功能，并改善AD小鼠的认知表现。

这些结果表明，脊髓CCK神经元中的Tau病理促进了触觉功能障碍和认知损伤，触觉检测可能成为AD早期预测的新方法。

研究人员首先将216名65岁以上的受试者根据MoCA评分划分为健康对照（25-30分）、轻度认知障碍（MCI，19-24分）和AD（0-18分）三类，然后进行Von Frey触觉测试，结果显示，MCI和AD患者对轻触刺激反应率显著下降，阈值升高，测试结果与MoCA评分呈负相关关联。另外，各组对较大力度的刺激反应没有显著差异。

使用3xTg AD小鼠模型进行触觉测试的结果显示，小鼠在2-3月龄时就表现出触觉受损，此时认知障碍和大脑病理尚未出现。这些发现表明，轻触觉下降可能是AD的早期标志。

脊髓是将来自外周机械性感受器的轻触觉信息整合并传递给大脑的主要“中转站”，以前的研究就发现，AD患者的脊髓中同时存在β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau病理。

在这次的研究中，研究人员也在AD患者来源的脊髓后角中检测到高度磷酸化的Tau，在PS19（Tau-P301S突变）小鼠脊髓各节段均有Tau病理，聚集Tau的水平与触觉测试的表现呈负相关关联。另外，只有Aβ病理的APP/PS1小鼠则没有表现出明显的触觉受损。这表明，脊髓Tau病理是触觉受损的关键。

为了了解Tau病理如何损伤触觉，研究人员对PS19和野生型小鼠的脊髓后角进行单核RNA测序，他们发现，表达CCK的中间神经元对Tau病理最敏感，免疫染色确认了二者的共定位。在野生型小鼠中，触觉刺激会使CCK神经元活跃，而在PS19小鼠中，CCK神经元的活性显著下降。

他们进一步分析了Tau病理状态下，CCK神经元活性被抑制的分子机制。通过整合CCK神经元中失调基因、调控因子靶点和神经调节因子，他们找到了转录因子c-Maf。Tau聚集会使c-Maf异常上调，改变了CCK神经元的基因表达谱，涉及神经元兴奋性和突触传递，导致CCK神经元被抑制。当沉默c-Maf时，小鼠的CCK神经元活性恢复，触觉功能改善。

最后，研究人员验证了由Tau病理和c-Maf作用于CCK神经元，诱导的触觉受损是否确实与AD进展有关。

他们使用化学遗传学和病毒载体方法分别沉默了PS19小鼠脊髓后角中的Tau或c-Maf。当沉默Tau时，Tau聚集水平下降，CCK神经元的活性恢复，触觉测试结果显著改善，同时，认知功能也得到改善。类似的改善也发生在沉默c-Maf后的实验中。这些结果为前面发现的机制提供了直接证据。

综上所述，Tau病理破坏了脊髓CCK神经元中由c-Maf调控的转录网络，导致神经元失活和触觉损伤，并且与MCI和AD相关认知下降存在关联，可作为疾病早期的辅助诊断生物标志物。同时，由于靶向Tau或c-Maf的干预能够恢复CCK神经元活性，改善触觉和认知功能，也提示我们，调控脊髓神经元的外周靶向疗法可能是一类新型AD干预策略。