《科学·免疫学》：小烧一点确实有用！科学家发现，发烧会导致部分T细胞的增殖和炎症效应功能，也会让部分T细胞线粒体应激和DNA损伤

来源：奇点糕 2024-10-24 09:52

这项研究强调了高温对T细胞功能和基因组稳定性的复杂影响。发烧能够让CD4+T细胞更好地发挥保护性免疫反应，但是也会引起细胞应激和DNA损伤。

近日，一篇发表在《科学·免疫学》期刊上的论文给出了答案[1]：小烧怡情，大烧伤身。

美国范德比尔特大学的Jeffrey C. Rathmell团队发现，发热温度（39°C）会显著增加CD4⁺T细胞的增殖和炎症效应功能，但会在其亚型T_H1细胞中诱发线粒体应激和DNA损伤，进而激活p53和STING信号通路。这些损伤会导致部分T_H1细胞死亡，但幸存的T_H1细胞表现出增强的线粒体质量和促炎效应功能。

研究者们表示，这可能可以解释为什么长期以往的发烧和慢性炎症与癌症挂钩。

论文首页截图

在这项研究中，研究者们将小鼠的CD4⁺T细胞分别在常温（37°C）和发热温度（39°C）下进行体外培养，观察不同T细胞亚群的功能变化。

结果发现，发热温度能够增强CD4⁺T细胞的增殖能力和炎症表型，降低调节性T细胞的免疫抑制能力。CD4⁺T细胞的这种改变有利于维持发烧时的炎症状态，以应对病原体入侵。CD4⁺T细胞在39℃调节下培养后转移到常温体外培养或小鼠体内时，这些特性均能够得到保持。

39℃会促进CD4阳性T细胞增殖和分泌炎症因子

但具体来看，不同CD4⁺T细胞亚群对温度升高的适应性有所差异。

通过电子显微镜分析，研究团队观察到T_H1细胞中的线粒体形态在39°C下发生了明显变化，部分细胞的线粒体密度和嵴形成增加，显示其活性增强，但也检测到有T_H1细胞发生线粒体功能障碍和DNA损伤。

39℃下T_H1细胞的线粒体功能表现出异质性

此外，代谢分析结果显示，T_H1细胞对高温的适应性较差，在39℃培养条件下糖酵解能力仅有小幅提高，其最大氧消耗速率（OCR）和备用呼吸能力（SRC）有所下降，显示出较高比例的线粒体功能障碍，线粒体电子传递链复合物1（ETC1）的功能显著下降，细胞里的活性氧（ROS）和DNA损伤标志物（γH2AX）水平升高，细胞存活率明显下降。

与T_H1细胞不同，T_H17细胞和Treg细胞能够很好地适应温度升高。它们在发热温度下虽然也经历了代谢的变化，但线粒体功能较为稳定，在高温下的适应能力较强，存活率保持不变。在TH17细胞中，线粒体表现出较高的基础和最大呼吸速率，更依赖于谷氨酸代谢以维持其能量需求，Treg细胞则主要依赖于糖酵解途径。

研究进一步揭示了T_H1细胞暴露于39°C后究竟遭遇了哪些磨难。

结果显示，问题源头是能量工厂的“元件”被热坏了——发热温度会迅速导致线粒体中的复合物ETC1损伤。ETC1功能损伤导致电子传递效率下降，增加线粒体活性氧的生成，诱发DNA受损和肿瘤抑制蛋白p53、STING信号通路的激活，进而促进DNA修复，或是将彻底没救的细胞送向死亡，以保持基因组的完整性。

相比于其他CD4⁺T细胞亚群，T_H1细胞更依赖于ETC1获得能量。因此，由于ETC1的温度敏感性，T_H1细胞在39℃的发热温度下更加脆弱，线粒体遭受巨大压力，DNA受损，并通过p53和STING信号通路诱导其凋亡。然而，也有幸存者，部分T_H1 细胞线粒体发生适应性改变，表现出线粒体质量增加，并维持其基因组完整性。

炎症疾病通常伴随着温度变化，无论是全身性的发热还是局部组织的温度升高。基因组测序结果显示，慢性炎症（如克罗恩病、类风湿性关节炎）患者的T_H1细胞表现出与小鼠模型相似的高水平炎症因子IFN-γ，以及线粒体功能障碍和DNA损伤模式。这支持了高温与T_H1细胞的炎症反应加强以及DNA损伤之间的关联。