肿瘤坏死因子导致线粒体DNA释放和cGAS/STING依赖的干扰素反应支持炎性关节炎

肿瘤坏死因子(TNF)是几种炎症性疾病(如类风湿性关节炎、炎症性肠病和牛皮癣)的关键驱动力，在这些疾病中，受影响的组织显示出干扰素刺激的基因信号。在这里，作者证明了TNF触发的I型干扰素反应依赖于干扰素基因刺激因子(STING)途径的环鸟苷酸-AMP合成酶(CGAS)。作者发现TNF抑制PINK1介导的有丝分裂，并导致线粒体功能改变和胞浆mtDNA水平增加。利用cGAS-染色质免疫沉淀(CHIP)，我们证明了TNF处理后胞浆中的mtDNA与cGAS结合。

此外，肿瘤坏死因子诱导依赖于cGAS刺的转录反应，类似于类风湿性关节炎患者的巨噬细胞。最后，在炎症性关节炎小鼠模型中，cGAS缺乏阻断了干扰素反应，减少了炎细胞浸润和关节肿胀。这些发现阐明了将TNF与I型干扰素信号联系起来的分子机制，并暗示了cGAS/STIN靶向治疗TNF驱动的疾病的潜在益处。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109977

促炎细胞因子TNF是多种自身免疫和自身炎症性疾病的关键疾病驱动因子，包括类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病(IBD)和银屑病(PsO)。肿瘤坏死因子阻断抗体的临床成功最能证明它的关键作用。TNF激活两个独立的受体，控制不同的信号事件。肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)的激活导致核因子-kB(NF-kB)激活和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导，从而驱动炎症反应。在某些情况下，例如，当nf-kB被抑制时，以及当nf-kB和caspase激活被阻断时，tnfr1也在诱导凋亡细胞死亡中起关键作用。

TNFR2是肿瘤坏死因子受体家族的一员，通过激活p52/RelB NF-kB复合体，既能激活p65介导的NF-kB活化，又能激活非典型的NF-kB途径。在功能上，TNFR1可以放大Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)下游的先天免疫炎症反应，Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)是应答非肥胖糖尿病(NOD)样受体的起始细胞，对宿主抵御病原体，特别是分枝杆菌是至关重要的。

相反，TNFR2共刺激CD8+T细胞的增殖，并通过共刺激调节性T细胞的激活在适应性免疫反应中发挥调节作用。已知长时间的TNF治疗可通过依赖于干扰素调节蛋白1(IRF1)和IRF3的机制诱导I型干扰素(IFN)的强劲产生。此外，许多tnf驱动的疾病，如RA，与受影响的炎症中IFN刺激基因(ISG)水平升高(IFN信号)相关，认为IFN参与了tnf驱动的病理过程。然而，IFN在延长TNF信号传导和TNF依赖疾病中产生的分子机制尚未阐明。

肿瘤坏死因子导致线粒体DNA释放和cGAS/STING依赖的干扰素反应支持炎性关节炎

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109977

I型IFN的产生是由模式识别受体(PRRs)控制的，这些受体主要由感知核酸控制，如toll样受体(TLRs)、维甲酸诱导基因I (RIG-I)样受体(RLRs)和环鸟苷单磷酸(GMP)- amp (cGAMP)合成酶(cGAS)。TLR3、7、8和9在内体隔室内有正义双链RNA(DsRNA)、单链RNA(SsRNA)或CpG DNA，并通过接头MyD88或TRIF触发干扰素的产生。RLRS RIG-I和黑色素瘤分化相关蛋白5(MDA5)在胞浆中检测dsRNA。它们通过公共适配器MAV发出信号。

在这项工作中，作者揭示了TNF诱导的干扰素依赖于cGAS和STING，并且是由胞浆mtDNA的增加所推动的。此外，在炎性关节炎的血清转移模型中，干扰素刺激的基因以严格依赖cGAS的方式被诱导，在没有cGAS的情况下关节病理得到改善。这些发现表明，cGAS/STING可能是治疗炎性关节炎和其他肿瘤坏死因子依赖性疾病的新靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Joschka Willemsen et al. TNF leads to mtDNA release and cGAS/STING-dependent interferon responses that support inflammatory arthritis. Cell Rep. 2021 Nov 9;37(6):109977. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109977.