CMI | 上海大学陈亮等团队合作发现CD8+T细胞耗竭的调控新机理

T细胞衰竭是慢性病毒感染和癌症期间获得的一种功能障碍状态。在慢性病毒感染期间，耗竭的CD8+ T细胞在层次上失去其功能特性，如细胞因子产生、增殖和细胞溶解能力，伴随着多种抑制受体的上调，这与癌症中观察到的情况相一致。

在慢性病毒感染和癌症中发现了两个耗竭的CD8+ T细胞亚群，每个亚群都具有不同的功能特性和表观遗传景观。祖细胞或干细胞样枯竭的CD8+ T细胞(Texprog细胞)被定义为程序性细胞死亡(PD)-1int、Slamf6+或CXCR5+特征，其特征是多功能细胞因子产生、增殖能力增强、长期存在和转化为最终枯竭细胞的潜力。通过PD-1hi或Tim-3+标记识别的终衰竭T细胞(Texterm cells)，尽管其多功能细胞因子的产生、增殖能力和寿命降低，但其细胞溶解能力增强。

抗PD-1治疗可增加Texprog细胞的数量并促进其向Texterm细胞的转化。因此，Texprog亚群可以对免疫检查点阻断(ICB)治疗做出反应，并且比Texterm亚群更有效地抑制肿瘤生长。此外，在对ICB有持久反应的黑色素瘤患者中，Texprog亚群占T细胞的比例更大。因此，增加Texprog亚群比例的方法可能会促进ICB的疗效。然而，CD8+ Tex细胞产生和转化的机制尚不清楚。

敲除Id2可抑制治疗性CD8+ T细胞的扩增和细胞因子的产生（Credit: Cellular & Molecular Immunology）

转录和表观遗传程序的失调驱动CD8+ Tex细胞的异常抗肿瘤免疫反应。到目前为止，驱动Texprog到Texterm转换的转录和表观遗传途径仍然不明确。此外，作为表观遗传“书写者”或“擦除者”介导CD8+ T细胞功能障碍的特殊染色质修饰酶尚不清楚。因此，在癌症的背景下，研究表观遗传学和免疫学之间复杂的相互作用至关重要。

该研究发现Id2通过破坏Tcf3-Tal1转录调节复合物的形成及其对组蛋白赖氨酸去甲基化酶LSD1的募集来抑制免疫逃逸，从而增加了肿瘤CD8+ T细胞衰竭过程中允许的H3K4me2标记的丰度。该研究表明，Id2介导的转录和表观遗传修饰在分层T细胞衰竭中起着至关重要的作用，并且获得的机制见解可能对肿瘤免疫逃逸的治疗干预具有重要意义。