Nature：新研究揭示出STING蛋白的一个新的结合位点

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现对一种通常被称为STING的关键免疫蛋白进行近原子分辨率的成像，发现了它的一个以前未被认识的结合位点，该结合位点似乎对发起免疫攻击至关重要。这些研究结果可能会带来操纵STING的新方法，以促进更强的免疫反应或阻止它在自身免疫性疾病中的作用。相关研究结果于2022年4月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Activation of STING by targeting a pocket in the transmembrane domain”。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心药理学与生物物理学教授Xuewu Zhang博士说，“这项研究首次提供了STING激活状态的精确结构图，这对于理解它在正常免疫和自身免疫疾病中的作用至关重要。”另一名论文共同通讯作者是德克萨斯大学西南医学中心生物物理学与细胞生物学副教授Xiaochen Bai博士。论文第一作者为博士后研究员Defen Lu和Guijun Shang。

STING是先天免疫系统的核心部分，而先天免疫系统身体对抗病毒、细菌和癌症的第一道防线。在一种称为cGAS的传感蛋白检测到细胞中的外来DNA后，它产生了一种称为环状GMP-AMP（cGAMP）的信使分子，从而激活了STING。接着，STING启动了几个信号通路，刺激炎症分子和化学信号的产生，从而促使细胞清理废弃物以消灭入侵者。

与cGAMP和C53结合在一起时的人类STING四聚体的图片处理程序。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04559-7。

在与德克萨斯大学西南医学中心分子生物学教授Zhijian Chen博士的合作下，Zhang实验室和Bai实验室此前报告了用低温电镜（cryo-EM）拍摄的首批STING结构图。

尽管他们阐明了控制STING活性的一些基本机制，但是这种蛋白究竟是如何转换为活性形式的一直不清楚。为了回答这个问题，Zhang实验室和Bai实验室将纯化的STING蛋白与cGAMP混合，并使用冷冻电镜对所产生的产物进行成像。然而，他们看观察到较少的活化STING分子，而且那些存在的活化STING分子也是不稳定的。

为了增加可用于成像的活化STING的数量，这些作者加入了一种称为化合物53（C53）的研究性药物，它目前正作为STING激活剂进行抗癌治疗的测试。C53被认为与cGAMP结合在STING上的同一位点。

cGAMP和C53的组合使用产生了明显更多的活化STING分子。但是当这些作者在低温电镜图片上寻找C53时，他们发现它的结合位置与cGAMP完全不同，在STING分子的另一端。

Bai解释说，“这个新发现的活化STING的结合位点完全出乎意料。我们称它为‘隐性口袋（cryptic pocket）’，因为它似乎是在对C53作出反应时形成的。当C53不存在时，没有证据表明这个位点存在。”

Zhang说，STING似乎需要cGAMP和C53才能被强烈和稳定地激活，这一事实表明，细胞中可能存在一种类似于C53的未知分子以发挥同样的作用。未来的研究将集中在寻找这种分子并更好地了解其功能。

这些作者补充说，有朝一日，结合或阻断这种新发现的结合位点的药物可能用来加强或抑制免疫力，以对抗传染病或自身免疫性疾病。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Defen Lu et al. Activation of STING by targeting a pocket in the transmembrane domain. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04559-7.

2. Cryo-EM imaging of STING protein reveals new binding pocket
https://medicalxpress.com/news/2022-04-cryo-em-imaging-protein-reveals-pocket.html