《自然·癌症》：将肝癌扼杀在萌芽阶段！重庆大学团队揭示癌前细胞驱动肝癌发生的新机制，有望催生防肝癌疗法

虽然很多癌症一经发现就是中晚期，但是癌症并不是突然出现的。

大多数癌症都是从癌前细胞历经数年、甚至数十年发展而来的。不过，当前围绕癌症的研究主要集中于中晚期阶段，对于早期阶段和癌前阶段研究较少，这也大大限制了癌症预防手段的开发。

肝癌是一种恶性程度非常高的癌种，它往往起源于发生肝硬化的肝脏的异型增生结节（DN）。如果能搞清楚异型增生结节中的癌前细胞进展成肝癌的机制，就有望找到预防肝癌发生的靶点，并开发出预防肝癌的药物。

近日，由重庆大学附属肿瘤医院钱程、庄娜和单娟娟领衔的研究团队，在著名期刊《自然·癌症》上发表一篇重要研究论文[1]，有望为肝癌的预防提供新思路。

他们发现，高表达肌细胞增强因子2D（MEF2D）的癌前细胞，能够重编程肝脏驻留巨噬细胞——库普弗细胞，促进库普弗细胞转化为促炎型并释放IL-6等细胞因子，进而增强癌前细胞中的促瘤程序。他们还发现，如果能阻断库普弗细胞的重编程，就可以降低微环境炎症，从而抑制小鼠肝脏肿瘤的发生。

不难看出，这一发现为肝癌的早期预防或干预提供了新思路。重庆大学附属肿瘤医院的向俊宇、倪元丽和余家骏是论文的共同第一作者。

为了找到启动肿瘤发生、决定癌前细胞命运的关键因子，研究人员先对几个早期肝癌数据库进行了差异表达基因分析，很快就将目标锁定在了转录因子MEF2D上。

具体而言，与健康肝脏相比，异型增生结节的肝细胞中MEF2D水平显著升高，并在肝硬化组织内形成MEF2D阳性异型增生灶。此外，肿瘤旁肝硬化组织构成了癌前微环境；而且肿瘤旁癌前微环境中高水平的MEF2D阳性肝细胞，与术后长期癌症复发风险增加相关。研究人员认为，以上发现表明MEF2D可能在癌症启动阶段调控癌前细胞的整个发育过程。

为了证实上述猜想，研究人员基于多种肝癌小鼠模型展开了研究。研究结果显示，MEF2D在癌前细胞的形成和恶性转化过程中发挥着重要作用。具体而言，肝细胞的MEF2D编码基因缺失，会减缓强致癌物诱导的恶性转化，并且在某些情况下完全阻断了抑癌基因Pten缺失诱发的肿瘤发生。

那MEF2D又是如何驱动癌症发生的呢？多组学分析结果显示，MEF2D并不作用于癌前细胞中的致癌突变，而是引发广泛的表观遗传重编程，以激活癌前细胞的致癌和分泌特征，从而促进肝癌的发生。

考虑到MEF2D影响了癌前细胞的分泌表型，这可能会影响癌前微环境。在经过大量的分析之后，研究人员将研究聚焦在肝脏的巨噬细胞——库普弗细胞上。相关研究发现，癌前微环境中的库普弗细胞上主要有两个亚型，分别是KC1和KC2。它们虽然在命名上与巨噬细胞的M1和M2类似，但是在功能上完全不能对应。

在这个研究中，研究人员发现，KC2其实是KC1的祖细胞，MEF2D阳性癌前细胞可以通过激活KC2上的NRP1，激活下游mTORC1信号通路，促进KC2极化成KC1，而KC1有非常强的促炎功能；此外，MEF2D阳性癌前细胞还会通过释放VEGF作用于KC2细胞上的FLT1，进而激活下游AKT通路，促进KC2的存活。

值得注意的是，被MEF2D阳性癌前细胞诱导出来的促炎KC1，会通过释放细胞因子IL-6等，促进MEF2D阳性癌前细胞的增殖；不过，IL-6的这种促癌作用，只对MEF2D阳性癌前细胞有效，对MEF2D缺失的癌前细胞无效。这说明，IL-6进一步启动了MEF2D开启的促癌程序。

既然搞清楚了肝癌启动阶段的重要分子机制，接下来要解决的问题就是：阻断这个过程，是否可以预防肝癌的发生。由于目前还没有靶向MEF2D的药物，而且完全耗竭库普弗细胞也无法抑制肝癌的发生，希望就在抑制KC2往KC1转化上。因此，NRP1就成了有潜力的治疗靶点。

后续研究发现，用NRP1特异性抑制剂处理药物诱导的肝癌小鼠模型，可以有效降低KC1/KC2比值和KC1数量，从而减少癌前肝脏中异型增生结节的数量，甚至降低早期肝癌和晚期肝癌的发生率。因此，靶向库普弗细胞的NRP1信号通路，可以防止MEF2D阳性癌前细胞引发的肿瘤。

总的来说，重庆大学附属肿瘤医院的研究人员，聚焦于肝癌的癌前阶段，揭示了驱动癌前细胞进展成肝癌的重要分子机制，加深了我们对肝癌发生的认知。更重要的是，围绕这个研究发现的信号通路，有望开发出降低肝癌风险的新方法，这对于肝硬化患者而言，无疑是福音。

参考文献：

[1].Xiang J, Ni Y, Yu J, et al. MEF2D-expressing cancer precursors reprogram tissue-resident macrophages to support liver tumorigenesis. Nat Cancer. Published online October 23, 2025. doi:10.1038/s43018-025-01059-1