Science：新研究可视化观察增强子和启动子的动态运动控制基因活性

尽管密集地排列在细胞核中，但储存我们遗传信息的染色体总是处于运动状态。这使得染色体的特定区域能够被接触到，从而激活一些基因。在一项新的研究中，来自奥地利科技学院、美国普林斯顿大学和法国巴斯德研究所的研究人员可视化观察这一动态过程，并对DNA的物理特性提出了新的见解。相关研究结果发表在2023年6月30日的Science期刊上，论文标题为“Stochastic motion and transcriptional dynamics of pairs of distal DNA loci on a compacted chromosome”。

进行前沿科学研究需要跳出思维定式，将不同的科学学科结合起来。有时这甚至意味着在正确的时间出现在正确的地点。对于奥地利科技学院博士后研究员David Brückner来说，当他参加普林斯顿大学Thomas Gregor教授的校内讲座时，上述所有事情都发生了。

在这一讲座的启发下，Brückner提出了一个想法：对Gregor在讲座时呈现的特定数据集进行物理解释。他们强调了染色体上两个特定的DNA元件的随机运动，它们必须接触才能在三维空间中变得活跃。

DNA如何装入细胞核

像人类这样的有机体建立在储存在DNA中的基因上，其中DNA是我们的分子蓝图。DNA是一种聚合物，是由四种碱基组成的巨大分子。它位于每个细胞的细胞核中。

Brückner解释说，“根据不同的有机体，DNA聚合物可以长达数米，然而细胞核的大小是微米级的。为了适应这个微小的细胞核，DNA通过像卷轴一样盘绕变得紧凑，并进一步压缩成众所周知的我们都在生物课本上见过的染色体形状。”

他继续说，“尽管遭受高度压缩，但染色体并不是静止的；它们一直在抖动着。”这些动态变化是非常重要的。每当一个特定的基因必须被激活时，DNA聚合物上称为 “增强子”和“启动子”的两个区域必须紧密接触并相互结合。只有当这种情况发生时，细胞机器才会读出基因的信息并形成mRNA分子，最终产生蛋白，所产生的蛋白对有机体所需的所有过程都是必不可少的。

对细胞核进行追踪。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf5568。

根据有机体的情况，增强子和启动子可以在染色体上彼此相距甚远。Brückner解释说，“用以前使用的方法，你可以得到这些DNA元件之间距离的静态视图，但不能得到这一系统如何随时间演变的结果。”这些作者对这一缺失的信息感到好奇，他们着手动态观察这些DNA元件是如何分布的，以及它们如何在三维空间中实时移动。

可视化观察基因区域

为了实现这一目标，来自普林斯顿大学的实验科学家们建立了一种方法，在果蝇胚胎的某个时间段内追踪这两个DNA元件。通过遗传操作，这些DNA元件接受荧光标记，增强子区域经照射后可发出绿色荧光，启动子区域经照射后可发出蓝色荧光。利用活体成像（活细胞延时显微镜观察），他们能够观察到果蝇胚胎中的荧光位点，看它们如何移动以寻找对方。

一旦这些荧光位点接近，基因就会被激活，此外，基因激活后产生的mRNA接受了红色荧光团标记，因此会发出红色荧光。Brückner兴奋地补充说，“我们得到了增强子和启动子何时接触的视觉读数。这给了我们很多关于它们的轨迹的信息。”

DNA密集排列，运动速度快

这些作者随后面临的挑战是如何分析这个随机运动所产生的巨大数据集。Brückner的理论物理学背景使他能够提取统计数据以了解这一系统的典型行为。他应用两种不同的、简化的物理模型来分析数据。

一种模型是Rouse模型。它假设DNA聚合物的每个碱基都是一个弹性弹簧。它预测了一种松散的结构和快速的扩散---一种随机的运动，偶尔这两种DNA区域会遇到对方。另一种模型称为“分形球体（fractal globule）”。它预测了一种非常紧凑的结构，因此扩散缓慢。

Brückner解释说，“令人惊讶的是，我们在这些数据中发现这一系统是由这两种模型的组合来描述的---一种你根据分形球体模型所期望的高度密集的结构，以及由Rouse模型的统计数据所描述的扩散。”

由于密集排列和快速运动的结合，这两个DNA区域的结合对它们在染色体上的距离的依赖程度比以前预期的要小得多。Brückner补充说，“如果这样的一种系统一直处于流动和动态的状态，那么长距离沟通就比我们想象的要好得多。”

这项新的研究将生物学和物理学的世界结合在一起。对物理学家来说，这很有趣，因为科学家们用已经存在很长时间的物理理论测试了一种复杂生物系统的动态变化；对于生物学家来说，它提供了对染色体特征的深入了解，这可能有助于更详细地了解基因相互作用和基因激活。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. David B. Brückner et al. Stochastic motion and transcriptional dynamics of pairs of distal DNA loci on a compacted chromosome. Science, 2023, doi:10.1126/science.adf5568.

2. DNA organization in real-time: How the motion of DNA controls gene activity
https://phys.org/news/2023-06-dna-real-time-motion-gene.html