揭开恐惧记忆背后的主导分子！Cell：颠覆以往认知，大脑中恐惧回路的主要信使分子是神经肽，而并非神经递质

当你不经意间碰触到炽热的炒菜锅把手，一股刺痛和警戒的信号立即从你的指尖发出，疾驰穿越脊髓，直达脑干。在这里，一队专门的神经元接过接力棒，将这股疼痛信息传递至大脑深处的一个关键区域——杏仁核。这里是情绪反应的指挥中心，它会激发你对热度的恐惧，让你深刻记住下次远离烫手的锅具。这个将疼痛转化为危险记忆的过程快如闪电，科学家推测，这背后定是某些快速反应的分子——神经递质，在扮演着关键角色。

然而，最新的一项研究颠覆了这一观念，揭示出另一类分子——神经肽，才是这一恐惧记忆路径中的主导信使。

这项研究由来自索尔克生物研究所、华盛顿大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员联合完成。相关研究结果于2024年7月22日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Presynaptic sensor and silencer of peptidergic transmission reveal neuropeptides as primary transmitters in pontine fear circuit”。

神经肽长期以来被认为在大脑交流中扮演重要角色，但因缺乏合适的技术手段在活动中的动物体内研究，其确切作用一直是个谜。为了破解这一秘密，研究者们研发了两项创新工具，最终实现了对活体小鼠大脑中神经肽释放的观测与操控。

这项突破性的研究证实，恐惧回路依赖神经肽而非传统神经递质作为主要信息传递者，且这一过程中涉及的并非单一神经肽。这一发现不仅有望引领更有效的止痛药物的开发，也为治疗焦虑症和创伤后应激障碍（PTSD）等恐惧相关疾病提供了全新的视角。

研究通讯作者、索尔克生物研究所副教授Sung Han表示：“关于神经肽，我们还有许多未知领域等待探索，幸运的是，索尔克生物研究所继承了诺贝尔奖得主Roger Guillemin的遗产，他的工作强调了神经肽的重要性，激发了我们的探索欲望。我们创造了两种基因编码工具，用于监测和调控神经末梢释放神经肽。我们坚信，这些新技术将极大地推进神经肽研究领域，而我们对它们在恐惧处理中所扮演角色的认识，仅仅是一个开始。”

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.06.035

为了感知并响应周围环境，信息需在身体与大脑间传递。神经元作为信息的使者，构建起有序的网络，确保信息准确无误地送达目的地。神经元通过释放神经递质和神经肽相互沟通，而神经肽过去被认为主要起到调制作用，辅助神经递质的工作。然而，Roger Guillemin等先驱者早前就提出，神经肽本身也能作为主要的信息分子独立工作。遗憾的是，由于缺乏观察和控制行为动物体内神经肽动态的工具，这一理论未能得到充分验证。

为了特异性地定位神经肽，Han和他的团队利用了神经肽与神经递质的一个关键区别：神经递质被封装在小型的突触囊泡中，而神经肽则存储在较大的致密核心大囊泡里。通过设计针对这些致密核心大囊泡的工具，他们创制出神经肽传感器和抑制器。神经肽传感器利用能在神经末梢释放时发光的蛋白质，标记致密核心大囊泡，从而实时捕捉神经肽的释放动态。神经肽抑制器则特异性地破坏致密核心大囊泡内的神经肽，揭示在缺乏神经肽时大脑的反应模式。

研究的第一作者、Han实验室的博士后研究员Dong-Il Kim指出：“我们开创了一种跟踪活体动物大脑中神经肽轨迹与功能的新方法。这些工具将助力我们深化对大脑神经肽网络的理解，开启神经科学领域前所未有的探索篇章。”借助新研发的神经肽传感器和抑制器，以及已有的谷氨酸（大脑中最主要的神经递质）传感器和抑制器，研究者观察了神经肽与谷氨酸在活体小鼠面对轻微刺激（足以激活恐惧回路的刺激）时的行为表现。

他们发现，正是在这一刺激过程中，神经肽得以释放，而谷氨酸却没有。更为关键的是，抑制神经肽的释放明显减少了小鼠的恐惧反应，而抑制谷氨酸却未见相似效果。令Han既惊讶又振奋的是，脑干恐惧回路中的主导信使竟是神经肽，而非谷氨酸。此外，这一发现也强化了他们对PACAP（一种与惊恐障碍相关的神经肽）的现有研究。

Han评论道：“这些新工具与新见解为神经药物的研发开辟了全新道路。我们发现，多种神经肽被共同封装在单一囊泡中，疼痛刺激时一同释放，共同作用于恐惧回路，这解释了为何一些仅针对单一神经肽的药物在临床试验中折戟沉沙。有了这些新知，我们便能为设计同时作用于多种神经肽受体的新型药物提供灵感，这有望催生更有效的止痛药物，也为治疗创伤后应激障碍等恐惧相关疾病提供新策略。”

随着这些神经肽研究工具的诞生，研究团队即将踏上探索大脑其他回路和过程的旅程。对大脑其他区域神经肽信号传导的深入理解，以及对多神经肽同时作用必要性的新认知，将鼓舞科学家们开发出更高效、更精准的药物，用于治疗广泛的神经系统疾病。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Dong-Il Kim et al. Presynaptic sensor and silencer of peptidergic transmission reveal neuropeptides as primary transmitters in pontine fear circuit. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.06.035.