科学家如何利用纳米技术来改善癌症的研究！

近年来，科学家们利用纳米技术在改善癌症研究领域上取得了多项成果，也大大推动了癌症的诊断和治疗，本文中，小编就对相关研究成果进行整理，分享给大家！

图解摘要。

图片来源：Journal of Controlled Release (2022). DOI:10.1016/j.jconrel.2022.03.008

【1】JCR：利用较低、较频繁剂量的纳米药物或能增强癌症疗法的治疗效率

doi：10.1016/j.jconrel.2022.03.008

被称之为纳米颗粒的微型结构能携带物质进入机体的特定部位，比如其能将化疗药物运输到肿瘤中，尽管诸如此类纳米药物能为改善癌症疗法带来希望，但与传统化疗手段相比，临床批准的纳米药物给患者带来的生存效益并不太高。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Controlled Release上题为“Normalizing tumor microenvironment with nanomedicine and metronomic therapy to improve immunotherapy”的研究报告中，来自塞浦路斯大学等机构的科学家们通过研究表示，如果以一种较低较频繁的剂量给药（即有节律性地给药，而并非目前疗法中标准的最大耐受剂量给药），或许就能让纳米药物发挥额外的治疗益处。

研究者Rakesh K. Jain说道，纳米医学和节律性治疗一直被视为两种治疗癌症的不同疗法，本文研究表明，这两种方法或能利用相同的统一框架来看待，从而作为增强癌症治疗的策略。节律性地治疗或有助于使得肿瘤微环境正常化，这意味着其能帮助纠正肿瘤周围出现的一些保护肿瘤并促进其生长和扩散的异常行为，比如，当肿瘤发出损害正常血流的信号并阻断免疫细胞反应时（这两种行为都难以应对和治疗），节律性疗法似乎就能改善肿瘤内部的血管功能和免疫激活，最近的临床前研究结果表明，纳米药物或会在肿瘤微环境中产生类似的改变。

研究者Jain说道，这项研究中，我们推测，考虑到有效负荷的控制性释放和较长的血液循环时间，纳米颗粒制剂或许会引发与节律性治疗相同的级联活性。利用一种数学框架并在小鼠机体中进行实验，研究者发现，这两种方法或许都能作为“正常化策略”来影响肿瘤微环境并改善癌症疗法。此外，在患有三阴性乳腺癌或纤维肉瘤的小鼠机体中，药物Doxil（一种被批准用于治疗转移性乳腺癌的纳米药物，其由包裹在脂质球体中的多柔比星组成），通过节律性给药或许就能克服通常在以标准剂量给药时所产生的肿瘤耐药性；同时，节律性给药还能改善Doxil和免疫检查点抑制剂组合性疗法的治疗效率。

【2】Nat Commun：将p53 mRNA纳米疗法与免疫检查点阻断疗法相结合或能重编程免疫微环境 从而有效治疗肝癌

doi：10.1038/s41467-022-28279-8

基于免疫检查点阻断（ICB）的免疫疗法在治疗肝细胞癌和其它癌症上或许效益有限，部分是通过免疫抑制性的肿瘤微环境所介导的。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Combining p53 mRNA nanotherapy with immune checkpoint blockade reprograms the immune microenvironment for effective cancer therapy”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究利用mRNA纳米颗粒对肝癌中的肿瘤微环境实现了重编程，这种类似于在COVID-19疫苗中使用的技术或能帮助恢复p53主要调节基因的功能，p53是一种在肝癌和其它多种类型癌症中发生突变的肿瘤抑制子；当与免疫检查点阻断剂疗法结合时，p53 mRNA纳米颗粒方法不仅能诱导对肿瘤生长的抑制，还能明显增加实验室肝细胞癌模型中的抗肿瘤免疫反应。

研究者Dan G. Duda说道，对肿瘤微环境中细胞和分子组分的重编程或许能作为一种治疗肝细胞癌和其它癌症的变革性手段；通过利用这种新方法，研究人员就能利用mRNA纳米颗粒来靶向作用肿瘤细胞中的特定通路，这种微小颗粒或能为细胞提供构建蛋白的指令，尤其是在肝细胞癌中，其还能减缓肿瘤的生长，并使得肿瘤对免疫疗法的反应更加强烈。

肝细胞癌是一种非常普遍的肝癌类型，其主要特点是患者死亡率高，预后较差；免疫检查点阻断剂则是一类能使得机体免疫系统重新识别并攻击癌细胞的新型药物，其在治疗肝细胞癌上能表现出一定的效益，但大部分患者并不会因这种疗法而获益；为了克服这种耐药性，研究人员就需要开发出多种策略，并与当前疗法（比如抗VEGF药物和放疗）结合在一起来改善免疫检查点抑制剂疗法，然而，即使这些方法也仅能让一小部分患者获益，这就迫使研究人员需要开发新型组合性疗法。

【3】Nature：中外科学家联手揭示利用手性金纳米颗粒可增强免疫反应

doi：10.1038/s41586-021-04243-2    doi：10.1038/d41586-021-03806-7

在一项新的研究中，来自中国、美国和巴西多个研究机构的研究人员利用手性金纳米颗粒（chiral gold nanoparticle）的“手性”来增强小鼠对流感病毒的免疫反应。相关研究结果发表在2022年1月20日的Nature期刊上，论文标题为“Enantiomer-dependent immunological response to chiral nanoparticles”。Alexander Hooftman和Luke A. J. O'Neill在同期Nature期刊上发表了一篇标题为“Nanoparticle asymmetry shapes an immune response”的新闻与观点类型的文章。

手性指的是不对称的结构，这意味着它们有手性---它们相同但相反，就像人类的手。在这项新的研究中，这些作者研究了他们构建出的金纳米颗粒的手性可能影响细胞类型的方式。他们首先研究了圆偏振光对他们的金纳米颗粒的影响。之前的研究已表明，这种类型的光对左手性和右手性的影响是不同的。他们能够利用这一点来定制他们的金纳米颗粒的手性程度。他们随后研究了如何利用这种定制来影响他们的金纳米颗粒在暴露于巨噬细胞或树突细胞时的表现，其中这两种细胞在最初识别体内的外来蛋白方面起着关键作用，这是感染的一个明显迹象。

特殊嵌段共聚物改善帕博西尼在聚恶唑啉胶束纳米颗粒中的加载。

图片来源：Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abl5838。

【4】Science子刊：利用纳米颗粒递送帕博西尼和沙帕色替有望更有效治疗髓母细胞瘤

doi：10.1126/sciadv.abl5838

在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员证实两种作为靶向抑制剂的药物的新型组合使用，当以纳米颗粒制剂的形式递送时，延长了患有髓母细胞瘤（medulloblastoma，也称为成神经管细胞瘤）的小鼠的生存期。他们认为，这一实验成功可能转化为对髓母细胞瘤（一种最常见的恶性小儿脑瘤）的低毒性治疗。诸如此类的进展是至关重要的，因为目前的治疗方法虽然对许多患者有效，但往往导致潜在的致残性脑损伤。相关研究结果发表在2022年1月26日的Science Advances期刊上，论文标题为“Enhancing CDK4/6 inhibitor therapy for medulloblastoma using nanoparticle delivery and scRNA-seq–guided combination with sapanisertib”。

论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学神经病学系教授Timothy R. Gershon博士说，“我们发现作为一种获得美国食品药品管理局（FDA）批准的乳腺癌药物，帕博西尼（palbociclib）可能对髓母细胞瘤有效，但是作为一种单药，它不是治愈性的，因为它在大脑中停留的时间不够长，而且这种肿瘤可能对它产生抗药性。在我们的小鼠研究中，我们通过开发一种能更有效地将这种治疗剂递送到大脑中的纳米颗粒制剂来解决有限的大脑渗透问题。我们随后研究了抗药性为何在长期内形成，我们发现了一种抗药性的机制，我们可以通过添加另一种称为沙帕色替（sapanisertib）的药物来靶向这种机制。”

【5】Science：重大突破！注射脂质纳米颗粒封装的mRNA在体内产生CAR-T细胞，可显著逆转心脏纤维化

doi：10.1126/science.abm0594   doi：10.1126/science.abn0851

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现类似于基于信使RNA（mRNA）的COVID-19疫苗，一种实验性免疫疗法只需注射一次mRNA就能暂时重编程患者的免疫细胞以攻击特定靶标。相关研究结果发表在2022年1月7日的Science期刊上，论文标题为“CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury”。

这些作者证实这种新方法利用mRNA制剂重编程这种强大的称为T细胞的免疫细胞，经过重编程的T细胞可以攻击心脏成纤维细胞。心力衰竭通常部分上是由这些成纤维细胞驱动的，它们对心脏损伤和炎症作出的反应是长期过度地产生纤维物质，使心肌变硬，从而损害心脏功能---这种情况称为纤维化（fibrosis）。在模拟心力衰竭的小鼠实验中，这些经过重编程的T细胞引起的心脏成纤维细胞的减少导致了心脏纤维化的显著逆转。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心血管研究教授Jonathan A. Epstein博士说，“纤维化是许多严重疾病的基础，包括心力衰竭、肝病和肾功能衰竭，这种技术可能成为解决巨大医疗负担的一种可扩展和可负担的方式。不过，最值得注意的进展是在不用从患者体内提取出T细胞的情形下能够针对特定的临床应用对它们进行基因改造（即重编程）。”

【6】ACS Nano：利用磁性纳米复合物让NK细胞更有效地治疗实体瘤

doi：10.1021/acsnano.1c01889

在一项新的研究中，来自美国西北大学费恩柏格医学院的研究人员发现用磁性纳米复合物提高自然杀伤细胞（NK）的功能有望使癌症免疫疗法更加有效地治疗实体瘤。相关研究结果近期发表在ACS Nano期刊上，论文标题为“Magneto-Activation and Magnetic Resonance Imaging of Natural Killer Cells Labeled with Magnetic Nanocomplexes for the Treatment of Solid Tumors”。

论文通讯作者、西北大学费恩柏格医学院基础与转化放射学研究部放射学副教授Dong-Hyun Kim博士说，这种方法有望释放出将NK细胞用于治疗各种实体瘤的潜力。Kim说，“人们很难将NK细胞应用于治疗实体瘤。如果我们能提供一个简单的途径来调节NK细胞，也许这能成为一种有用的疗法。”

T细胞是身体适应性免疫系统的一部分。大多数基于细胞的免疫疗法靶向T细胞，比如嵌合抗原受体（CAR）T（CAR-T）细胞。然而，CAR-T细胞疗法的价格很高，培养周期长，副作用大。另一方面，NK细胞是身体先天免疫系统的一部分，对任何外来事物的反应都比较快。Kim说，许多科学家已经探索了NK细胞免疫疗法的可能性，但这也有障碍。Kim说，“这些细胞很难渗透到有厚厚屏障组织的肿瘤内部。”

【7】Nature子刊：科学家开发仿生纳米颗粒递送mRNA，增强癌症免疫治疗

doi：10.1038/s41467-021-27434-x

针对T细胞共刺激受体的抗体目前已被开发用来激活T细胞免疫，并在癌症免疫治疗中应用。然而，肿瘤浸润性免疫细胞往往缺乏共刺激分子的表达，这可能阻碍抗体介导的免疫治疗。癌症免疫治疗包括多种刺激抗肿瘤免疫反应的方法，包括癌症疫苗，基于细胞的治疗，免疫检查点阻断，单克隆抗体，基于mRNA的免疫治疗和纳米颗粒介导的免疫治疗。特别是，免疫检查点抑制剂的使用通过靶向T细胞共抑制途径（如PD-1和CTLA-4），提高了许多癌症患者的总体生存率。尽管这些抗体在临床中经常使用，但有效的患者百分比仅为约25%。因此，迫切需要开发安全有效的肿瘤免疫治疗策略。

美国俄亥俄州立大学董一洲在 Nature Communications 期刊发表了题为：Biomimetic nanoparticles deliver mRNAs encoding costimulatory receptors and enhance T cell mediated cancer immunotherapy 的研究论文。该研究团队发现了一种磷脂来源的纳米颗粒——PL1，在体内和体外都能有效地将mRNA传递到T细胞。在多种肿瘤模型中，PL1-OX40 mRNA与抗OX40抗体的联合抗肿瘤活性比单独的抗OX40抗体显着提高。该治疗方法显着提高了抗PD-1+抗CTLA -4抗体的免疫治疗效果。

基于T细胞的癌症免疫治疗是一个快速发展的领域。最近，纳米技术已经发展到改善T细胞治疗，如体外工程T细胞和体内调节T细胞。尽管取得了这些重大进展，一个重要的挑战仍然存在：在体内刺激原代T细胞的抗肿瘤免疫。

【8】Cancer Res：特殊蛋白包被的纳米颗粒或有望杀灭恶性结肠癌细胞

doi：10.1158/0008-5472.CAN-20-2199

脂筏（Lipid rafts）是质膜内紧密包装、富含胆固醇和鞘磷脂的微结构域，其在许多病理生理学过程中扮演着重要角色；此前研究人员认为脂筏结构是癌症信号转导的主要调节器，其中脂筏的区室化会促进跨膜受体的寡聚化，并能保护蛋白免于酶类的降解，同时还能作为支架来增强细胞内的信号级联转导；如今研究人员发现癌细胞能利用这些机制来开启致癌信号转导并促进肿瘤的进展。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Rafting Down the Metastatic Cascade： The Role of Lipid Rafts in Cancer Metastasis， Cell Death， and Clinical Outcomes”的研究报告中，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究找到了癌细胞在最初化疗过程中幸存下来的“致命弱点”，他们调查了免疫细胞中一种名为TRAIL的天然产生蛋白质是否能有效杀灭结肠癌细胞。相关研究结果或有望帮助开发新型疗法，从而使得侵袭性的癌细胞在扩散到机体其它部位之前能更容易地被杀死。

研究者发现，TRAIL能有效杀灭这些耐药性的结肠癌细胞，这些细胞表面上携带有大量名为死亡受体4的特殊蛋白，顾名思义，当这些受体与TRAIL结合后就会导致细胞死亡；此外，这些死亡受体还更易于聚集在细胞膜上，即所谓的脂筏结构，当研究者在脂筏中发现这些受体时，TRAIL就能够更加有效地杀死癌细胞。利用这一知识，研究者King等人设计出了覆盖TRAIL涂层的纳米颗粒，其能杀灭对化疗耐药的晚期结肠癌患者血液中57%的癌细胞；在一些病人的血液样本中，这种纳米颗粒甚至能破坏所有检测到的癌细胞，这些患者体内高水平的脂筏死亡受体4或与TRAIL覆盖的纳米颗粒疗法有效性的增加相吻合。

【9】Nat Cell Biol： 纳米颗粒能够用于治疗耐受性淋巴癌

doi：10.1038/s41556-020-0507-y

根据最近在Nature Cell Biology杂志上发表的一篇论文，来自UConn的研究者们发现一种常用的化疗药物可能被重新用于治疗复发性或耐药性白血病。

癌症治疗的最大问题之一是癌细胞会产生对抗治疗的抵抗力。15至20％的儿童和多达三分之二的成人白血病患者会出现复发情况。复发后成年患者的五年生存率不到30％。对于儿童，复发后的五年生存率约为三分之二。当复发后，化学疗法无法改善这些患者的预后，因此迫切需要开发一种可以更有效地靶向耐药细胞的疗法。

Wnt-β-catenin和PI3K-Akt是两种不同的细胞信号通路，它们在干细胞调节和肿瘤再生中起关键作用。 Wnt-β-catenin和PI3K-Akt途径的协同激活可驱动细胞自我更新，从而导致癌症复发。在最近的研究中，研究人员筛选了数百种药物，以寻找可能抑制这种相互作用的药物。他们确定了最常用的化疗药物——阿霉素。虽然该药物具有剧毒，但研究小组发现，以多次低剂量使用时，它会破坏Wnt-β-catenin和PI3K-Akt途径的相互作用，同时有可能降低毒性。

【10】PNAS：纳米颗粒刺激免疫系统，帮助它攻击肿瘤

doi：10.1073/pnas.2001569117

抑制免疫系统，所以这些类型的治疗并不适用于所有的病人。麻省理工学院的工程师们现在想出了一种方法来提高一种癌症免疫疗法的效果。他们表明，如果用现有的检查点抑制剂和新的纳米颗粒来治疗小鼠，进一步刺激免疫系统，这种疗法就会比单独使用检查点抑制剂更有效。研究人员说，这种方法可以使癌症免疫疗法让更大比例的患者受益。

"这些疗法在一小部分病人身上非常有效，而在其他病人身上则完全不起作用。目前还不能完全理解为什么会有这种差异，"该新研究的第一作者Colin Buss博士说道。麻省理工学院的研究小组设计了一种方法来包装和传递小段的DNA，增强对肿瘤的免疫反应，产生协同效应，使检查点抑制剂更有效。在对老鼠的研究中，他们发现双重治疗可以阻止肿瘤的生长，在某些情况下，还可以阻止身体其他部位肿瘤的生长。

人类的免疫系统被调节来识别和摧毁不正常的细胞，如癌细胞。然而，肿瘤分泌的许多分子在肿瘤周围的环境中抑制免疫系统，使T细胞的攻击无效。检查点抑制剂背后的想法是，它们可以消除免疫系统的"刹车"，恢复T细胞攻击肿瘤的能力。其中一些针对检查点蛋白(如CTLA-4、PD-1和PD-L1)的抑制剂已被批准用于治疗各种癌症。这些药物通过关闭阻止T细胞被激活的检查点蛋白发挥作用。（生物谷Bioon.com）

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