JCI：金属蛋白酶抑制剂调控肝脏类器官中胆道祖细胞命运，开启再生医学新纪元

理解肝脏中细胞命运的调节对于推动细胞疗法用于治疗人类肝脏疾病是非常必要的，在急性肝损伤后，肝脏祖细胞（LPC，liver progenitor cells）会促进组织再生，但指示祖细胞动态学改变和命运的信号在很大程度上是未知的。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Metalloprotease inhibitors regulate biliary progenitor cells through sDLK1 in organoid models of liver injury”的研究报告中，来自多伦多大学医疗网络等机构的科学家们通过研究发现，在肝脏损伤的类器官模型中，金属蛋白酶抑制剂或能通过特殊分子来调节机体的胆道祖细胞（biliary progenitor cells）。

原位肝脏移植（orthotopic liver transplantation）是人类急性肝功能衰竭或慢性肝病患者唯一的治疗方法；如今，干细胞生物学的进展为替代疗法的开发提供了新的可能性，尽管肝脏细胞有着非常广泛的复制能力，但有证据表明，胆道室（biliary compartment）在肝脏细胞大量丢失后的再生过程中发挥着至关重要的角色，胆道细胞亚群包括能产生肝脏细胞和胆管细胞谱系的双能祖细胞；多项研究旨在定义肝脏祖细胞及其对肝脏稳态和修复的共线，但影响肝脏祖细胞动力学变化的因素，目前研究人员并不清楚。

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这项研究中，研究人员发现，金属蛋白酶组织特异性抑制剂1（TIMP1，Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 1）和金属蛋白酶组织特异性抑制剂3（TIMP3）能共同控制小鼠机体的肝脏祖细胞库，并强调了门静脉间充质细胞（portal mesenchymal cells）或能作为肝脏祖细胞的调节子。

利用胆道类器官模型，研究人员发现，在缺乏TIMPs的微环境中，肝脏祖细胞向胆管细胞分化的倾向就会增加，从机制上来讲，除了Notch信号激活外，研究人员还识别出sDLK1分子或能作为Sox9的重要诱导子和胆管细胞特化的诱发子，从而就揭示了肝脏祖细胞生境的关键功能。利用小分子抑制剂，研究人员表示，控制ADAM的活性或许就是维持肝脏祖细胞扩增并限制胆管细胞分化的关键。

阐明调节肝脏祖细胞命运的细胞和分子信号或许有望未来为开发人类肝脏疾病的新型疗法提供一定的希望，结合TIMP敲除模型或许就能提供重要的工具，并能以一种生理学的方式揭示微环境的线索，同时还能阐明负责细胞命运决策的水解事件。本文研究发现扩大了金属蛋白酶抑制剂系统在维持成体组织干细胞中的作用，并强调了金属蛋白酶抑制剂在产生有利于成体组织祖细胞扩增中的潜在应用，利用金属蛋白酶的活性或能提供一种方法来在体内和体外类器官中影响胆道祖细胞，并能为开发再生医学新疗法提供思路。

综上，本文研究结果表明，金属蛋白酶抑制剂或能调节胆道细胞分化和门静脉生境中的肝脏祖细胞保留的指导信号，或为未来开发新型细胞疗法策略提供新的研究基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Virginie Defamie,Kazeera Aliar,Soumili Sarkar,et al. Metalloprotease inhibitors regulate biliary progenitor cells through sDLK1 in organoid models of liver injury, J Clin Invest. 2024 Dec 19:e164997. doi:10.1172/JCI164997.