Immunity：揭示机体免疫系统对疗法产生反应从而治疗皮肤癌的基本分子机制

2021年9月20日 讯 /生物谷BIOON/ --T细胞受体（TCR）信号是如何调节T细胞功能，以及免疫检查点阻滞（ICB）在多大程度上能改变这一点，是免疫学研究领域的关键问题。近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Antigen and checkpoint receptor engagement recalibrates T cell receptor signal strength”的研究报告中，来自伯明翰大学等机构的科学家们通过研究发现，如果皮肤癌患者机体的T细胞在对治疗该病药物的免疫反应中发送来自5个特定基因的信息时，那么其预后或许会变得更好。

抗原剂量在单细胞水平下或能驱动数字Nr4a3的激活，但在群体和表型水平下则会驱动分级反应。

图片来源：Thomas A.E.Elliot，et al. Immunity (2021). doi.org/10.1016/j.immuni.2021.08.020

这项研究是在实验室的小鼠机体的细胞中进行的，研究人员利用了来自晚期黑色素瘤患者在接受纳武单抗（nivolumab）疗法前后的公开数据进行分析。T细胞是一种能保护机体抵御病毒、细菌和癌细胞损伤的白细胞，其能通过T细胞受体（TCR）来识别微生物或损伤癌细胞的片段，从而探索其所处的环境。TCR能控制T细胞的行为并向T细胞的指挥中心发送信息从而启动机体的免疫反应，这一过程对于疫苗研究和自身免疫状况的治疗非常重要，对癌症疗法的开发也非常有意义，或能明显改善T细胞的抗肿瘤功能。

这篇研究报告中，研究人员旨在更好地理解到底有多少抗原能帮助控制TCR向T细胞指挥中心发送信息，以及其如何影响机体免疫反应的类型；研究者希望能深入研究探索抗原的水平如何控制所谓的免疫检查点的表达，免疫检查点能作为机体免疫反应的制动器，诸如PD1等免疫制动器是能增加癌症疗法免疫反应药物的作用靶点。研究者David Bending解释道，我们发现，抗原的水平或能决定T细胞表面到底有多少免疫检查点或免疫制动器。

当将T细胞暴露于高水平的抗原时，其就会阻断向指挥中心发送信号，这是因为其会增加免疫制动器的数量，从而关闭了信号，这或许就会使得这些T细胞无法在一段时间内对抗原做出反应。通过阻断一种名为PD1的免疫制动器，研究人员就能重新唤醒一些无反应的T细胞，他们发现，这些被重新唤醒的T细胞不仅会开始向指挥中心发送信息，而且所发送的信息也会更加响亮且清晰。

研究者Bending说道，来自指挥中心的反应就是T细胞开始会增加来自5个特定基因的信息水平，通过寻找来自这5个基因的信息，我们就发现，这些强大且响亮的信息在利用阻断免疫制动器PD1药物治疗后长期存活的黑色素瘤患者机体中会发生增加；这就意味着，这些癌症患者获得较好预后的可能性要大一些，这些患者机体的免疫细胞会发送来自上述5个特定基因的信息，从而对靶向作用PD1的药物治疗产生反应。研究者指出，免疫系统很可能需要一个最佳水平的刺激，以便在皮肤癌患者机体中产生最有效的免疫反应。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761321003526

研究者补充道，本文研究或许让他们对免疫系统的基本工作原理有了更为深入的理解，结果表明，T细胞周围的抗原水平以及T细胞表面的免疫制动器水平或许对于控制机体免疫反应至关重要；此外，研究人员还能通过阻断某些免疫制动器来改变机体免疫反应的平衡，从而导致更强的T细胞反应。本文研究结果或能帮助有效监测癌症患者对靶向作用PD1的药物的反应，同时还有助于帮助探索靶向作用多个免疫检查点的药物组合的潜力，从而进一步重新唤醒癌症患者机体的T细胞。

综上，本文研究结果中，研究人员揭示了如何通过对TCR信号强度的分析以及如何操控TCR来监测癌症患者接受免疫疗法的治疗结局。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Thomas A.E.Elliot，Emma K.Jennings，David A.J.Lecky, et al. Antigen and checkpoint receptor engagement recalibrates T cell receptor signal strength, Immunity (2021). doi.org/10.1016/j.immuni.2021.08.020