《癌细胞》：中国医学科学院肿瘤医院王洁/王志杰团队提出，基于ctDNA的免疫分型，能助力晚期肺癌免疫+化疗方案精准分层施治！

近日，中国医学科学院肿瘤医院王洁、王志杰领衔的团队与国内众多专家合作，在Cancer Cell期刊发表的最新研究成果，提出了全新的精准分型策略：可通过检测晚期NSCLC患者的ctDNA，明确基于外周血的基因组特征免疫分型（bGIS），由此指导免疫+化疗方案使用[1]。

研究者们分析了临床III期关键研究CHOICE-01（评估PD-1抑制剂特瑞普利单抗+化疗用于一线治疗）460例入组患者的ctDNA样本，发现基于血液的肿瘤突变负荷（即bTMB）、染色体不稳定性（bCIN）等分子特征可预测免疫+化疗方案疗效，但单一特征的预测效能有限，而综合各种分子特征得到的bGIS分层策略，可准确将患者细分为治疗应答和预后不同的三个亚组（bGIS-1/2/3），且不同亚组肿瘤内在特征也有显著差异，显示了分层的合理性。

一图总结论文核心内容

CHOICE-01研究的主要结果已在去年以论文形式正式发表[2]，奇点糕就不多赘述了，而本次分析囊括了CHOICE-01研究的几乎全部意向治疗人群（ITT, n=465），主要分析方法是对前瞻性收集的患者基线时血样进行二代测序（NGS），评估基于ctDNA获得的基因组特征，此外还对相应配对且充足的患者肿瘤组织样本进行全外显子组测序（WES）。

分析首先显示，基线时ctDNA为阴性【定义为最大体细胞等位基因频率（MSAF<0.5%）】的患者整体预后较好，但同时与化疗对照组相比，让PD-1抑制剂加入治疗并不能显著提升客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（mPFS）/总生存期（mOS）；免疫+化疗方案对比化疗的优势，主要是在基线时ctDNA为阳性的患者中显现的。

按患者基线时ctDNA状态，对免疫+化疗组和化疗组的疗效数据进行的细分评估

而单独以基线时ctDNA的检测关键指标，如MSAF或拷贝数变异（CNV）-肿瘤分数（TF），都不能有效预测免疫+化疗方案的治疗应答，那就得继续挖掘更多基因层面特征，但研究者们相继评估了bTMB、bCIN以及肿瘤内异质性（bITH）等多种特征，发现它们往往只对患者PFS和OS其中之一有明确预测价值，显然不足以单独作为Biomarker“挑大梁”。

单独使用不行，综合构建分型可好？研究者们整合了患者的bTMB、bCIN和bITH特征，再加上前面提到的基线时ctDNA阴性，获得了可有效预测免疫+化疗方案获益的bGIS分型策略，三个亚组的特征如下：

bGIS-1：基线ctDNA阴性亚组；

bGIS-2：携带任一可预测免疫+化疗方案获益的分子特征（bTMB-high、bITH-low、bCIN-low）亚组；

bGIS-3：不携带任何上述分子特征的亚组（即bTMB-low、bITH-high、bCIN-high）。

结合此前分析的发现，bGIS-2亚组应该是最适合免疫+化疗方案的患者，数据分析也证实了这一点，但免疫+化疗方案的PFS和长期OS获益主要在非腺癌患者中体现。研究者们又用两个在我国开展，设计、治疗模式乃至测序平台都相同的临床III期关键研究（RATIONALE-304/307）作为外部独立验证队列，证实了bGIS分型策略的可重复性和可靠性。

bGIS分型的提出过程和相关数据分析

对患者配对肿瘤组织样本的WES分析则显示，不同bGIS亚组的内在肿瘤分子特征确实不一样，如bGIS-1亚组的TMB水平和肿瘤新抗原负荷最低，bGIS-2亚组的TMB水平则显著更高，所以免疫原性更好，更适合免疫+化疗方案，bGIS-3亚组则多见合并KEAP1/NFE2L2等不利于免疫治疗的共突变，这些都能说明bGIS分型确实有合理性。

此外，研究还对治疗期间部分患者的外周血ctDNA动态变化进行了分析，发现“ctDNA应答”乃至“ctDNA清除”等指标，也可与影像学疗效评价互为补充，更好地预测治疗应答和患者长期生存；最后，研究者们综合各项发现，提出了基于ctDNA检测的驱动基因阴性晚期NSCLC分层治疗策略，要点包括可考虑将bGIS-1亚组的免疫治疗使用后置，强烈推荐bGIS-2亚组一线使用免疫+化疗方案，进一步探索bGIS-3亚组理想的一线治疗方案等。

基于ctDNA检测的驱动基因阴性晚期NSCLC分层治疗策略要点

参考文献：

[1]Xu J, Wan R, Cai Y, et al. Circulating tumor DNA-based stratification strategy for chemotherapy plus PD-1 inhibitor in advanced non-small-cell lung cancer[J]. Cancer Cell, 2024, 42(9): 1598-1613. e4.

[2]Wang Z, Wu L, Li B, et al. Toripalimab plus chemotherapy for patients with treatment-naive advanced non–small-cell lung cancer: a multicenter randomized phase III trial (CHOICE-01)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(3): 651-663.