Cell Rep：一种潜在的癌症药物作用靶点实际上会恶化癌症的进展

2021年11月17日 讯 /生物谷BIOON/ --近年来，许多科学家的研究和资金都重点用来开发能靶向作用名为Shp2的酶类的新型药物，Shp2，即含有Src同源性2蛋白的酪氨酸磷酸酶2（Src homology 2-containing protein tyrosine phosphatase 2）。Shp2是一种磷酸化的酪氨酸磷酸酶，其主要负责从蛋白酪氨酸残基上去除磷酸盐，并帮助和支持细胞内的信号交流，但同时其还会促进多种类型癌症的生长和生存。实际上，Shp2是酪氨酸磷酸酶家族中第一个被确认的肿瘤蛋白，肿瘤蛋白是由癌基因所编码产生的蛋白质，如果被引入到细胞内其就会导致正常细胞转化为癌细胞，而有研究表明，抑制Shp2功能的药物或会以一种不同于其它疗法的方式来攻击癌细胞，从而就能为癌症患者提供一定的治疗希望。

Shp2所促进的完整的Erk信号通路或许是Myc所诱导的HCC所需要的。

图片来源：Wendy S. Chen，et al. Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.celrep.2021.109974

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Single-cell transcriptomics reveals opposing roles of Shp2 in Myc-driven liver tumor cells and microenvironment”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究揭示了癌症发生过程中此前并未被发现的一种复杂特性，这或许引起了科学家们在肿瘤治疗过程中以Shp2为靶点的担心。

研究者Feng说道，靶向作用Shp2或能作为一种新型疗法来恶化疾病，至少在Myc驱动的肝细胞癌中是这样的；Myc是一种最常见的癌基因，该基因的突变形式会引发癌细胞的生长。这一研究发现或许对癌症研究领域会产生深远的影响，因为趋近制药行业和研究类的实验室正在付出巨大的努力和资源来寻找并制造能靶向作用Shp2的化合物，这种新型有效的治疗性策略或能解决在应对主要靶向性化合物时所产生的次级肿瘤促进微环境。

肝细胞癌是一种最常见的原发性肝癌，也是全球第六大最常见的癌症类型，同时其还是最致命的癌症类型之一，患者的总体预后较差，而且5年生存率仅为18.4%；肝细胞癌的病因和进展往往是多因素的、复杂且很少被研究的；目前治疗肝细胞癌的疗法非常困难且有限，为此寻找新型疗法对于科学家们而言就显得尤为紧迫了。通过创建遗传工程化修饰的小鼠模型并对其进行单细胞RNA测序，研究人员发现，Shp2或许是肝细胞癌发生所必须的，这就验证并加强了科学家们关于Shp2作为开发癌症新型疗法理想靶点的想法。

图片来源：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01453-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721014534%3Fshowall%3Dtrue

此外，研究者还发现，从肝细胞中移除Shp2或能促进Myc癌基因明显加速肝细胞癌的生长，而抑制Shp2的功能或许就会诱导肝脏中产生一种意想不到的复杂免疫抑制环境，这就会干扰疾病早期阶段肿瘤启动细胞的清除工作，从而就会在后期阶段加剧肿瘤的进展。研究者Feng说道，这些意料之外的结果或许就阐明了科学家们对肿瘤复发的理解，而这是大多数癌症患者死亡的主要原因；很多癌症患者对最初的疗法反应较好，这或许就给患者和临床医生的治疗带来了一定希望，但一旦肿瘤复发的话，这种癌症治愈的细胞或许就会破灭。

大多数发生死亡的癌症患者都会经历癌症的复发，科学家们普遍认为，肿瘤复发是由于对抗癌药物产生了耐受性所致，但这在某些情况下是正确的，但本文研究表明，最初的疗法本身（即使其能精确靶向作用癌细胞中的致癌事件）或许就会诱发致癌生境，从而导致肿瘤复发。相关研究发现对于目前在精准医学领域所使用的方法提出了一定的挑战，为此科学家们就需要开发出新型策略来治疗原发性肿瘤并解决其复发问题，只有这样，研究人员才能成功抵御癌症这种复杂恶性的疾病。

综上，本文研究阐明了细胞内在致癌信号所驱动的肝脏肿瘤发生的复杂机制，其或能与干扰特定致癌通路所产生的促肿瘤微环境相互协作。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Wendy S. Chen，Yan Liang，Min Zong, et al. Single Cell Transcriptomics Reveals Opposing Roles of Shp2 in Myc-driven Liver Tumor Cells and Microenvironment, Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.celrep.2021.109974