高尿酸血症与痛风：URAT1抑制剂现状、挑战与机遇

高尿酸血症及痛风的患病率随年龄增长而增高，且呈现男性高于女性，城市高于农村，沿海高于内陆的结构。随着饮食结构的改变，痛风患病率呈逐年上升趋势，发病年龄趋于年轻化。我们身边的痛风患者日益增多，包括一些明星也被痛风缠身，比如96年出生的郭麒麟，在综艺节目上痛风发作严重到无法起床，需要坐轮椅。

痛风是一种尿酸排泄障碍或嘌呤代谢紊乱引发的疾病。当体内尿酸水平高于正常范围（即非同日2次空腹血尿酸水平超过420μmol/L）时，我们称之为高尿酸血症，此时患者一般无明显感觉。若血尿酸水平继续持续升高，导致单钠尿酸盐沉积在关节、软组织和肾脏中，免疫系统会将这些晶体视为外来物质，释放白细胞和化学介质来消除它，这一过程会诱发局部炎症反应和组织破坏，即痛风。

研究证明高尿酸血症除会导致痛风、尿酸性肾病等疾病外，也可以引起高血压、脂肪肝、慢性肾病等并发症。这些合并疾病会让痛风的治疗更为复杂，并增加过早死亡风险。严重影响患者的生活质量和生命健康。

2020年全球高尿酸血症及痛风患者人数为9.3亿人，预计2030年全球高尿酸血症及痛风患者群体数将达到14.2亿人；2020年中国高尿酸血症及痛风患病人数为1.7亿人，预计2030年将达到2.4亿人。

随着患病人数的不断增长，全球痛风药市场规模也在不断变大，Frost&Sullivan数据显示，2019年全球痛风药物市场规模达32亿美元，预计2030年将达77亿美元。中国2019年痛风药物市场规模为28亿元人民币，预计2030年将超过108亿元人民币。

▌亟需新药补充现有治疗方案

在过去几十年中，由于药物的研发难度等原因，仅有少量痛风药物在全球获批上市。且现有药物存在十分严重的毒副作用，长期使用病人获益不佳。

除急性药物外，根据作用机理，现有痛风类药物主要分为三大类：

表一：痛风药物主要分类

图1: 非布司他 & FDA黑框警告

图2: 雷西纳德结构 & FDA黑框警告

图3: 尿酸氧化酶 & FDA黑框警告

▌基于苯溴马隆的低毒性的改构创新药受到行业关注

临床研究显示，大约90%的痛风和高尿酸血症患者有明显的尿酸排泄不足现象。开发能够减少尿酸盐阴离子重吸收、改善肾脏尿酸盐排泄的URAT1抑制剂，已成为近年来抗痛风药物研发的热点。

目前国内进度较快的URAT1管线化合物骨架结构多基于雷西纳德或苯溴马隆骨架进行设计。相关企业通过对这些化合物骨架进行化学修饰，以期解决它们在肾脏、肝脏、或有效性上的问题。

（一）苯溴马隆改构分析

苯溴马隆于1976年上市，长期数据显示，该药物易被肝脏的CYP2C9氧化代谢成6-羟基苯溴马隆，再进一步被P450s酶系代谢成两种邻苯双醌类产物，此类物质化学性质活泼，可通过与蛋白质或多肽的半胱氨酸残基上的疏基共轭加成，使蛋白质变性失活，导致肝毒性。

表二：苯溴马隆代谢产生苯醌类似物的结构

苯溴马隆还有其他一些副作用如腹泻、胃部不适、恶心等消化系统症状，斑疹、潮红、猛痒等皮肤过敏症。因此避免产生有毒代谢产物应该是基于苯溴马隆改造创新药的核心要点。

表三：国内进展较快的基于苯溴马隆改构创新药管线

（二）雷西纳德改构分析

雷西纳德的肾功能损伤机制尚不明确，推测可能与结构或代谢产物相关，下表中展示了药物中常见的肾毒性警惕结构。

表四：药物中常见的肾毒性警惕结构

雷西纳德由A\B\C三个结构区域组成，改构方向大致分为三类:(1)A区域为刚性三氮唑核心母核片段，可设计一些稠杂环以取代三氮唑;(2)B区域为疏水作用区，可用一些取代的-Br、-CN和-NO2芳香环取代萘环或修饰;(3)C区域为阴离子片段。

由于雷西纳德的肾功能损伤机制不明确，上述改造方向是否能取得成功，或是否会出现新的问题，仍存在着较大的不确定性。这给研究人员提出了更高要求和挑战，也给以雷西纳德为骨架改构的创新药管线的未来带来了更大的不确定性。

表五：国内进展较快的基于雷西纳德改构创新药管线

▌期待兼具安全性及疗效的创新药尽快上市

我国流行病学统计数据显示，中国高尿酸血症的总体患病率约为14%，痛风的合并发病率约为1%-3%（男性1.5%，女性0.9%），新型痛风药物可以满足的庞大国际及中国临床市场。

我们大胆预测，基于较清晰的苯溴马隆肝毒性机制进行改构的创新药管线可能会更快产生具有良好的安全性、有效性的创新药产品。希望新品种尽快上市，提供更好的治疗方案，造福患者人群。