李光远等人开发预测新抗原的AI算法，发现癌症免疫治疗通用新靶点

辛辛那提儿童医院医学中心Nathan Salomonis教授、李光远博士等在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Splicing neoantigen discovery with SNAF reveals shared targets for cancer immunotherapy 的研究论文。

该研究开发了一种名为剪接新抗原发现器（Spliced Neo Antigen Finder，SNAF）的计算工具，用于识别癌症中的共享的新抗原靶点，有助于将癌症免疫疗法带给更广泛的癌症患者。

研究团队表示，这项研究意义重大，SNAF识别了高达90%的癌症患者中存在的共享剪接新抗原，不仅为癌症治疗提供了新靶点，更是挑战并扩展了我们对癌症生物学的理解。

尽管新抗原通常由肿瘤相关基因突变产生，但也可能由不同的转录后调控机制产生。为了全面定义来自患者的RNA测序数据的肿瘤特异性和可能具有免疫原性的新抗原，研究团队开发了名为剪接新抗原发现器（SNAF）的计算工具，这是一个易于使用和开源的计算工作流，，旨在通过识别转录后修饰（尤其是剪接错误）产生的新抗原来扩展免疫治疗范围。

该工作流融合了先进的深度学习模型（DeepImmuno）和概率算法模型（BayesTS），前者对新抗原的免疫原性进行预测，后者对新抗原的肿瘤特异性进行排名，从而识别、优先排序和解释不同的剪接新抗原类别，创建了SNAF-T工作流（预测T细胞抗原）和SNAF-B工作流（预测B细胞抗原）。

使用这种结合了人工智能方法的SNAF工作流预测了T细胞可识别的免疫原性多肽，以及B细胞可靶向具有改变的胞外组分的新型蛋白质。这种双重方法对于开发综合的免疫治疗至关重要，以调动适应性免疫系统的两个分支。

研究团队发现，在黑色素瘤患者中，剪接新抗原的数量与患者的生存率和对免疫治疗的反应相关。该研究在500多名黑色素瘤患者中发现，高达90%的患者存在共享的剪接新抗原，其与多个癌症队列的总生存率相关，诱导了T细胞反应性，并具有独特的细胞起源和氨基酸偏好特征。具有高剪接新抗原负荷的患者倾向于不良结局，并与阻止免疫肿瘤招募的重要基因相关。其中一种预测的剪接新抗原——SLC45A2，由于其高度的肿瘤特异性和免疫原性，成为一个特别有前途的免疫治疗新靶点。

除了可被T细胞识别的新抗原外，研究团队还通过SNAF-B工作流发现了一类新的肿瘤特异性细胞外新抗原——ExNeoEpitopes，这对于开发单克隆抗体和CAR-T细胞疗法具有巨大潜力。

这项研究发现的剪接新抗原被证实存在于不同癌症患者群体中，可用于预测生存率和对免疫治疗的反应，并为异质性的癌症治疗的潜在共享靶点。研究团队表示，这项研究只是开始，团队目前正在将这一计算工具应用于最难治愈的癌症，以发现新的治疗靶点。